热点首个脊髓性肌萎缩症SMA基因

年5月，诺华制药公司旗下AveXis宣布，美国FDA已批准Zolgensma?（onasemnogeneabeparvovecv-xioi；AVXS-）用于治疗2岁以下脊髓性肌萎缩症（SMA）患儿，患者存活运动神经元1（SMN1）基因存在双等位基因突变。Zolgensma旨在通过提供人类SMN基因的功能副本，通过单次静脉注射（IV）持续的SMN蛋白表达来阻止疾病的进展，从而解决SMA的遗传根源。Zolgensma是FDA批准的第一个也是唯一一个治疗SMA的基因疗法。

脊髓性肌萎缩症（SMA）是一种遗传性神经肌肉疾病，主要影响婴儿和儿童，且年龄越小致死率越高。该疾病发病率在1/至1/之间。从发病机制来看，该疾病是由SMN1基因突变或者缺失引起的，该突变阻断了运动神经元存活蛋白（SMN）的产生，而SMN蛋白是大脑向肌肉传递运动信号所必需的蛋白，从而导致了肌无力，肌肉萎缩等多种症状，最终，病症最严重的患者会出现瘫痪，失去呼吸和吞咽等基本生活能力。

该疾病按发病年龄和严重程度可以分为4类（如下表）。其中，最为严重，也最为常见的一类叫做1型SMA。大约60%的SMA隶属于这一范畴，而患者早在出生后6个月之内就会出现症状。他们的肌肉很虚弱，以至于失去了行走、爬行、甚至是静坐的能力。最终，随着肌肉的进一步萎缩，他们会逐渐失去吞咽与呼吸能力，迎来不可避免的生命终点。历史数据表明，他们能活过2岁的概率不足10%。2型和3型脊髓性肌萎缩患者体内能生成相对更多SMN蛋白，没有1型SMA那么严重，但这两类病症依然会改变患者的人生轨迹。

图片来源于参考文献1

百健和Ionis制药联合开发的新药Spinraza于年12月获得FDA正式批准上市，SMA治疗专用药的空白才终于被填补。这款新药通过对SMN-2基因的功能进行强化，增加SMN蛋白的数量，从而缓解疾病症状，使SMA患儿的死亡风险显著下降。但Spinraza仍然不能实现对SMA的根治，其高昂的价格（第一年花费为75万美元）也让很多患儿家庭望而却步。

图片来源：thetimes.co.uk

在这个基因治疗的时代，既然SMA的发病与明确的基因缺陷有关，科学家们就决定从根本上解决问题。年，Kasper与几位生物技术领域的企业家一道，创立了一家名为AveXis的公司。随后，他们招募了15名1型SMA儿童患者，准备开展临床试验。而研究人员们想要评估的基因疗法，便是之后为人所熟知的AVXS-。截至年8月，接受治疗的所有15名患者，%都活过了20个月，且不需要永久性的通气辅助！相比之下，历史数据中能达到这一里程碑的患者比例仅为8%。

Zolgensma（AVXS-）治疗机制及结构

（图片来源：Avexis）

年初，诺华以87亿美元收购了总部位于美国伊利诺斯州的AveXis，获得了其最先进的基因疗法Zolgensma?（onasemnogeneabeparvoveci-xioi;AVXS-）。年5月24日，诺华制药公司旗下AveXis宣布，美国FDA已批准Zolgensma用于治疗2岁以下脊髓性肌萎缩症（SMA）患儿，患者存活运动神经元1（SMN1）基因存在双等位基因突变。Zolgensma旨在通过提供人类SMN基因的功能副本，通过单次静脉注射（IV）持续的SMN蛋白表达来阻止疾病的进展，从而解决SMA的遗传根源。Zolgensma是FDA批准的第一个也是唯一一个治疗SMA的基因疗法，毫无毫无疑问，药物的上市将会开启脊髓性肌萎缩症治疗新的一页，是一项里程碑式的进展。

图片来源：Avexis

在一项开放标签、单组临床试验STR1VE（正在进行）和一项开放标签、单组、剂量递增临床试验START（已完成）中，评价了Zolgensma在小于2岁的SMN1基因双等位基因突变SMA儿童患者中的疗效。患者在6月龄前出现符合SMA的临床症状。在两项试验中，Zolgensma均为单次静脉输注给药。

疗效的确立是基于生存期和发育运动里程碑的实现，如无支撑坐姿。生存定义为从出生到死亡或永久通气的时间。永久通气定义为在不存在急性可逆性疾病的情况下，需要有创通气（气管造口术），或呼吸辅助每天≥16小时（包括无创通气支持），持续≥14天，不包括围手术期通气。疗效也得到了呼吸机使用、营医院婴儿神经肌肉疾病测试（CHOP-INTEND）评分的支持。CHOP-INTEND是对婴儿期发病的SMA患者运动技能的评估。

支持ZolgensmaBLA申请的关键数据很大程度上取决于该公司在6个月以下1型SMA患儿中进行的1期临床试验START（NCT），该试验于年1月正式结束，15例1型SMA患儿在24个月内全部存活，并且不需要永久性的呼吸支持护理。现在处于称START（NCT）的长期随访中。

1期临床试验STAR数据

已完成的START为开放标签、单臂、剂量递增临床试验，共入组了15例婴儿期发病的SMA患者（6例男性和9例女性），3例来自低剂量队列，12例来自高剂量队列。治疗时，低剂量队列患者的平均年龄为6.3个月（范围为5.9-7.2个月），高剂量队列患者的平均年龄为3.4个月（范围为0.9-7.9个月）。低剂量队列患者接受的剂量约为高剂量队列患者接受剂量的三分之一。然而，由于测量Zolgensma浓度的方法改变以及储存的Zolgensma浓度随时间的降低，在这项已完成的临床试验中，患者接受的Zolgensma的精确剂量尚不清楚。高剂量队列的回顾性估计剂量范围约为1.1×10[1][4]~1.4×10[1][4]vg/kg。

在Zolgensma输注后24个月，低剂量队列中的1例患者达到了永久性通气终点；高剂量队列中的所有12例患者均存活，未进行永久性通气。低剂量组患者均不能在无支撑下坐立，也不能站立或行走；高剂量组12例患者中有9例（75.0%）能在无支撑下坐立≥30秒，2例（16.7%）能在无辅助下站立和行走。低剂量队列结果与高剂量队列结果的比较显示了支持Zolgensma有效性的剂量-效应关系。正在进行的一项独立且关键的3期STR1VE试验也在评估Zolgensma在6个月以下的1型SMA儿童中的静脉输注的有效性和安全性。

3期STR1VE临床试验数据

STR1VE是一项正在进行的、开放标签、单臂、单剂量、多中心试验，旨在评价基因治疗时年龄小于六个月的SMA1型患者一次性静脉输注Zolgensma的疗效和安全性。该研究旨在招募尽可能广泛的具有一个或两个拷贝的SMN2备份基因且具有双等位SMN1基因缺失或点突变的1型SMA患者。这些标准与入组START研究中的患者群体良好匹配，同时在探索性基础上，潜在地为一些罕见的亚群提供治疗。STR1VE研究预计将于年完成。

截止年9月27日，22例患者中有21例患者（95%）存活且无事件发生。中位年龄为9.5个月，在年龄≥10.5个月的7例患者中有6例（86%）存活且无事件发生。而未治疗自然史患者中，50%的1型SMA婴儿在10.5个月大时将无法存活或需要永久性通气。另外，Zolgensma治疗能够改善提高患者的运动能力，治疗后3月CHOP-INTEND评分平均升高11.8，运动能力得到改善，同时患者独立坐立、站立等指标均有一定程度的改善，STR1VE显示出START与一致的安全性和有效性，Zolgensma能够给1型脊髓性肌萎缩症患者带来长期的、显著的、突破性的临床获益。

除以上临床试验外，其他类型SMA的试验也在有条不紊地进行中，包括SPRINT试验（受试者：6周以下有症状的儿童；适应症：2型、3型和4型SMA）、STRONG试验（受试者：6个月至5岁的儿童；适应症：2型SMA），以及计划开展的REACH试验（受试者：6个月至18岁患者；适应症：2型、3型和4型SMA）。

图片来源于AveXis

1期STRONG数据

STRONG是第1阶段、开放标签、剂量比较、多中心试验，旨在评估Zolgensma一次性鞘内注射（IT）对2型SMA患者的安全性和耐受性，这类者具有3个SMN2基因拷贝，以及入组时能坐下但不能站立或走。

根据给药时的年龄将患者分为两组：≥6个月但24个月的患者，≥24个月但60个月的患者。≥6至24个月的患者的主要疗效结果是无支撑站立≥3秒的能力；≥24至60个月的患者的主要疗效结果是Hammersmith运动功能评分量表（HFMSE）评分较基线变化。正在评估三种剂量优势。只有3/34（8.8%）的患者因AAV9抗体升高而被排除。

STRONG研究中的患者显示运动功能改善，截至最近一次随访（治疗后5-12个月），19名患者的HFMSE较基线平均增加了4.2分（12/12在≥24至60个月时给药，7名在≥6至24个月时给药，随后变得足够大，可以根据HSMSE进行评估）。半数给药时≥24个月的患者（6/12）在给药后一个月的HFMSE评分中比基线改善≥3分。

自给药以来，10名患者实现了Bayley-III总体运动里程碑量表中的22个运动里程碑，涵盖了剂量A和剂量B治疗组，其中包括2名获得独立站立能力的患者，其中较年轻组1名患者继续独立行走，以及另外1名年长组患者获得了辅助行走能力。平均随访时间为6.5个月。因为登记不完整，所以没有提供来自剂量C治疗组的疗效数据。所有患者（30例）均存活。有两个严重的治疗相关的不良事件。转氨酶均升高，转氨酶升高不良事件的发生率明显低于静脉注射（IV）Zolgensma所见的频率。

3期SPR1NT数据

SPR1NT是一项3期、开放标签、单臂、多中心的试验，旨在评估Zolgensma一次性静脉注射（IV）对未出现症状、具有2个或3个SMN2基因拷贝、年龄≤6周的SMA患者的安全性和有效性。2个SMN2拷贝的患者的主要结果指标是18个月前独立静坐≥30秒。对于3个SMN2拷贝的患者，主要的结果测量是在24个月的时间里，在没有支撑的情况下站立至少3秒。

截至年3月8日，所有患者（18/18）*均无事件存活。在给药后一个月，携带两份SMN2的患者（n=8）CHOP-INTEND比基线平均提高8.9分，Bayley-III在第二个月平均提高8.4分。本组患者均达到或维持CHOP-INTEND评分50分，其中4例患者达到60分，3例患者达到最大值64分。

携带两份SMN2的患者达到了与年龄相适应的运动里程碑，包括4名根据Bayley-III标准可以无支撑坐下至少30秒的患者，以及1名在有辅助的情况下站立≥2秒的患者。未经治疗的自然史表明，携带两份SMN2的患者在没有帮助的情况下永远不会坐下。随访中位时间为5.4个月，中位年龄为6.1个月。

严重不良事件为哮吼（n=1）、嗜睡（n=1）、高钙血症（n=1），均得到解决，研究者认为与治疗无关。其他观察到的不良事件包括转氨酶升高、血肌酐磷酸激酶MB升高和肌钙蛋白升高。*1例患者登记入SPR1NT，携带4份SMN2，由于该患者不符合意向治疗标准，因此评估其安全性而非有效性。

参考来源：

1.Maloneetal.Cost-effectivenessanalysisofusingonasemnogeneabeparvocec(AVXS-)inspinalmuscularatrophytype1patients.

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