疾病科普腓骨肌萎缩症CMT知多少

什么是腓骨肌萎缩症？01

腓骨肌萎缩症（Charcot-Marie-Tooth，CMT）是临床上最常见的遗传性周围神经疾病，最早于年由Charcot、Marie和Tooth报道，因其可累及运动神经和感觉神经，故亦称为遗传性运动感觉神经病（Hereditarymotorandsensoryneuropathies，HMSN）。CMT发病率为17-40/，多于20岁前起病，症状缓慢进展，临床表型具有高度异质性，常见的临床症状和体征包括：行走或跑步困难、高弓足、足下垂、跨阈步态、四肢远端肌无力、肌萎缩、双手不灵活、肢体远端感觉异常、腱反射减弱或消失等。

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CMT的遗传模式及分型？02

CMT遗传模式包括常染色体显性遗传（最常见）、常染色体隐性遗传、X连锁显性遗传和X连锁隐性遗传，部分病人可无家族史或为散发病例。根据周围神经电生理检查及神经病理活检，CMT可大体分为脱髓鞘型、轴索型和中间型。脱髓鞘型者电生理检查可见正中神经运动传导速度减低（小于38m/s），神经病理活检提示脱髓鞘改变；轴索型为正中神经运动传导速度正常或轻度减慢（大于38m/s），神经病理基础为轴索退行性变；中间型为正中神经运动传导速度介于25m/s-45m/s，病理存在神经脱髓鞘和轴索变性。

根据遗传模式不同，可进一步将CMT分为CMT1（常显脱髓鞘型）、CMT2（常显轴索型）、CMT4（常隐脱髓鞘或轴索型）、CMTX（常显或常隐X连锁型）、CMTI（常显或常隐中间型）。目前，有超过80个基因与CMT发病相关，在上述临床分型的基础上，根据致病基因不同可将CMT进一步分为不同的基因型。

CMT的常见基因有哪些？03

CMT中最常见的类型是CMT1A大约占据40-50%的病例，CMT1A主要由染色体17p11.2区域一段包含PMP22基因的1.4Mb片段异常扩增引起。其次，CMTX1是第二常见的类型，大约占10%的病人，由编码Connexin32蛋白的GJB1基因突变引起。CMT2基因型具有高度异质性，最常见的致病基因有MFN2、NEFL等。

图片来源网络（上：正常；下：CMT患者）

CMT可以治愈吗？04

目前为止，尚无逆转CMT病程的治疗方法，主要是对症支持治疗，包括康复治疗、外科矫形手术、药物治疗等，以最大限度恢复独立活动能力、提高生活质量和尽可能减少残疾的发生与发展为目标。

此外，法国Pharnext公司采用网络药理学方法筛选出的口服药PXT-，选择3种药物的固定剂量比例组合，即γ-氨基丁酸(GABA)受体激动剂巴氯芬，阿片受体阻断剂纳曲酮和天然代谢物D-山梨醇，II期临床试验证实具有明确的有效性和安全性。目前正在欧美地区招募CMT1A型患者进行多中心随机双盲对照的PXT-III期临床试验，以进一步评价其疗效。其他包括神经营养因子-3（NT-3），神经调节蛋白1(NRG1)等在CMT1型治疗研究中均取得一定的临床前或临床研究结果。

关于CMT其他类型的治疗研究则相对CMT1较少,如新型组蛋白去乙酰化酶6抑制剂CHEMICALX4和CHEMICALX9对CMT2F的治疗研究具有一定意义；GJB1基因缺失小鼠鞘内或坐骨切迹注射施万细胞特异性MPZ基因启动子GJB1慢病毒载体Lv.Mpz-GJB1，可以获得坐骨神经全长的缝隙连接蛋白32表达，从而改善神经电生理学、神经病理学和运动表型，对CMTX的治疗可能具有一定启示意义。

本团队的研究成果05

本研究团队长期致力于神经遗传病的临床和基础研究，包括肝豆状核变性，发作性运动诱发性运动障碍（PKD），遗传性脊髓小脑共济失调（SCA），肌萎缩侧索硬化（ALS），遗传性痉挛性截瘫（HSP），腓骨肌萎缩症（CMT），亨廷顿舞蹈病（HD），阿尔茨海默病（AD），肌病等。尤其在肝豆状核变性和发作性运动诱发性运动障碍上处于国内领先地位。至今为止，浙二吴志英团队已诊治腓骨肌萎缩症患者余人，约65%的患者得到明确的基因诊断。其中首次在中国人群中描述CMT4D型病人，分别于不同的两个近亲结婚CMT家系成员发现两个新的纯合错义突变（p.LP和p.RQ），且突变性质不同于已报道位点（p.RX，p.HFfs*74，IVS8-1GA，Exion6-8duplication）。CMT4D致病基因为NDRG1（N-Mycdownstreamregulatedgene1），编码个氨基酸，主要由周围神经系统Schwann细胞表达，髓鞘合成时NDRG1表达上调，携带NDRG1突变的CMT病人和NDRG1基因敲除小鼠可出现周围神经脱髓鞘改变。通过细胞功能试验，我们发现错义突变（p.LP和p.RQ）可影响NDRG1蛋白稳定性，导致其降解加快引起蛋白水平降低；突变位点不影响NDRG1蛋白与Rab4a蛋白的结合，但可影响细胞内Rab4a内体形态；野生型NDRG1蛋白促进细胞对DiI-LDL的摄取，而携带变异位点的NDRG1蛋白丧失这种能力，突变型NDRG1不能增加细胞膜表面LDLR，提示影响LDLR循环可能。此研究结果已发表于HumMutat杂志（LiLX，HumMutat，）

参考文献

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