脊髓性肌肉萎缩症SMA干细胞基因

生命在于运动。

呼吸、血液循环、每个器官、每个细胞，无时无刻不在运动。运动是人和动物维系生命最基本的功能活动之一。

动物最常做的运动是伸懒腰。看起来还有点萌。

随着人类的进化，运动功能不断得到发展和完善，人类能完成许多高难度、复杂、精巧的运动。如，钢琴家的弹奏、体操运动员的空翻转体、艺术家的精致雕刻等。

这些运动都需要神经系统对肢体和躯干各肌群进行精巧的调控来实现。

运动神经元是位于脊髓内的神经细胞，由它们所延伸出来的神经纤维通向身体各处肌肉，控制着人体进行呼吸、爬、走、头颈控制以及吞咽等活动。

而运动神经元的存活和健康依赖SMN蛋白。

人体内存在着一种基因，叫“运动神经元存活1号”基因（SMN1），它可以制造出“运动神经元存活”（SMN）蛋白。如果没有这种蛋白，运动神经细胞就有可能萎缩并最终死亡，进而导致肌肉的无力萎缩。

脊髓性肌萎缩症(spinalmuscularatrophy，SMA)患者就是一群SMN1基因异常（缺失或变异）的人，他们体内缺少SMN蛋白，无力的肌肉难以满足日常活动的需要。

除了自由的跑跳、运动成了奢望，这样的肌无力还会导致骨骼和脊柱的变形，进而导致身体可能无法动弹，甚至连呼吸都需要借助呼吸机才能完成。

很多人对无法动弹没有概念——其实这是一件很危险的事。由于呼吸肌无力，没有咳痰能力，小小的痰液堵塞都有可能致命。

脊髓性肌萎缩症是一种常染色体隐性遗传病。中国人群基因突变携带率约为1/50，如果夫妻双方均为携带者，其生育的后代则有1/4的可能性患病。而根据患者发病年龄及病情的由重至轻，可分为4个类型：

1型：婴儿型，出生后6个月内发病

这是临床上最常见的类型，约占SMA病例的45%。患儿四肢及躯干因严重肌张力减退而呈现无力症状；颈部控制、吞咽及呼吸困难；哭声无力、肌腱反射消失，多数患儿在2岁内死于呼吸衰竭。

患儿具有一系列的运动能力，但运动功能指标滞后，不同的孩子之间却会存在个体差异。一些孩子需要帮助才能进入坐姿，一些孩子在支具或外力的辅助下可以站立，但是无法独立行走，需要借助轮椅来移动。多数患者可以通过物理治疗及呼吸机存活到成年，但也有患儿在儿童期因呼吸道感染而死亡。

患者可以独自站立并行走，但下肢肌无力，在跑步、跳跃及上下楼梯时会有轻度不便，体能无法跟上同龄孩子，随着年龄的增长与病程的发展，某个时候行走就会出现困难，96.7%的病人起病10年后能行走，58.7%40岁后能行走。

成年型患者的症状通常始于35岁后。脊髓性肌萎缩症很少于18-30岁之间发病，成年型患者较其它类型也要少见得多。其典型特征是发病隐匿，表现为上下肢近端肌无力及萎缩，下肢重于上肢，出现上楼困难以及梳头无力等。

干细胞具有分化为多种功能细胞的潜能，为遗传性疾病的治疗提供新的策略。干细胞移植治疗单基因疾病的动物实验已开展多年，其中最具潜力的是诱导型多能干细胞（iPSCs）移植治疗。

年，JClinInvest杂志上曾发表过一项研究成果：从正常小鼠脊髓分离出表达绿色荧光的神经干细胞并移植至脊髓性肌萎缩症模型小鼠脊髓内，小鼠存活期延长5.12天，运动障碍延迟8天。

神经干细胞移植延长存活期，减轻体重，改善SMA小鼠的运动行为

脊髓性肌萎缩症的特征性病理改变是运动神经元变性，如果将干细胞定向分化为正常运动神经元或其前体细胞并移植至患者脊髓内，治疗效果可能更加理想。但神经细胞的存活始终依赖SMN蛋白。

前文说过SMN1基因的异常/缺失就是脊髓性肌萎缩症的致病原因，而SMN2基因与SMN1基因非常相似，仅有5个位点不同，相当于是备份基因。在疾病状态下，部分患者还能活动，就是因为少部分SMN2基因可产生功能性SMN蛋白。

SMN1和SMN2的区别

如果把干细胞疗法和基因编辑结合，会不会带来新的惊喜呢？

来自米兰大学的研究者StefaniaCorti说：“理想的SMA治疗方法将是一种组合治疗策略，采用分子治疗来解决遗传缺陷，利用细胞移植可以补充性地应对疾病病症。”

研究团队耗费四年时间验证了这一想法，该研究结果年发表在《SciTranslMed》期刊上。

他们将脊髓性肌萎缩症患者皮肤纤维母细胞诱导为诱导型多能干细胞（iPSCs），通过单链寡核苷酸基因修复，使SMN2基因转变为SMN1基因，然后将遗传修饰的iPSC细胞诱导分化成为运动神经元，并将它们移植到脊髓性肌萎缩症模型小鼠脊髓内。

移植的iPSC源性神经元改善了SMA小鼠的疾病表型

接受移植的小鼠脊髓神经元明显增加，而肌肉萎缩也显著减轻。旷场实验和握力测试表明它们的体力活动更多，更强健。此外，神经移植也使得它们的寿命延长了50%。

荧光组织学揭示，移植的iPSC源性神经元不但与脊髓附近的肌肉组织形成了神经肌肉接头，还起到了促进了携带SMA突变的内源性神经元存活的作用。研究团队发现在进行细胞培育时，遗传基因修饰后的iPSC源性神经元分泌了更多的生长因子，这或许可以解释这种活力转移。

直至目前，干细胞移植治疗脊髓性肌萎缩症的临床试验仍在进行中，还需要数年时间才能将这一成果转化进入临床。但其意义无疑是重大的，不仅对于SMA疾病，且对于如肌肉萎缩性侧索硬化症(ALS)等相似的神经进行性疾病和其他神经肌肉疾病。这些实验数据表明了利用干细胞生成患者特异的无病细胞进行治疗的可行性。

让我们期待未来干细胞带给我们更多更好的惊喜！期待SMA患者恢复健康，自由自在地奔跑在蓝天下的一天！

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