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IDO遭遇低潮,且看另一肿瘤免疫靶标EP
前言
4月初，Incyte宣布Keytruda（PD-1单抗）与Epacadostat（IDO1抑制剂）组合疗法的III期临床失败，其他IDO抑制剂开发企业纷纷躺枪。5月11日Science发表时评提到：目前已有3家公司取消、暂停或减少了12个IDO相关抑制剂的III期临床试验。一个多月的时间，让突然蹿红的IDO抑制剂，从免疫治疗巨头哄抢对象跌落到进入前所未有的低潮。临床宣布失败，让人们对癌症联合免疫疗法重回理性，相信很多人开始疑问：才开始崭露头角，同为免疫调节剂的EP4拮抗剂，是否会遭遇同样的命运，目前为止，其发展势头如何？本期我们就一起看看EP4的临床发展情况！
EP4事件
年12月，百时美-施贵宝收购ONO-（EP4拮抗剂），前期款高达万美金，旨在开发PD-1单抗Opdivo与NO-联用治疗实体瘤的新方案；
年1月，中国杭州的阿诺医药宣布与日本卫材株式会社（Eisai）完成一项全球许可协议，阿诺医药通过支付首付款、里程碑金和销售提成，获得卫材肿瘤免疫治疗药物E（EP4拮抗剂）全球独家专利授权。
图1阿诺医药宣布与日本卫材株式会社签订协议
目前关于ONO-等EP4拮抗剂报道不够详尽，所以下面我们将通过介绍EP4信号通路及适应症、EP4拮抗剂研究进展和EP4拮抗剂临床汇总等几个方面来帮大家更加清晰的认识EP4及其临床前景。
一、EP4信号通路及适应症
1.EP4全名：前列腺素E2受体4亚型（ProstaglandinE2receptor4）；
2.EP4信号通路：胞浆型磷脂酶A2（cPLA2）催化细胞膜磷脂膜水解成花生四烯酸(AA)，随后经环氧合酶作用产生前列腺素前体PGH2，再通过一系列酶催化产生前列腺素E2(PGE2)。PGE2能激活下游的四种EP家族受体亚型（EP1、EP2、EP3和EP4）发挥不同的生理功能。当PGE2结合到细胞上的EP2或者EP4受体亚型时，其偶联的Gs蛋白亚基会激活腺苷酸环化酶，通过调节酶活使人体细胞内cAMP程度上调，上调其下游基因的表达,有助于促进慢性炎症循环、在感染部位招募炎症细胞，进一步诱导细胞因子、趋化因子等的产生。
而近年来，PGE2参与肿瘤免疫的炎症细胞及细胞因子的调控作用机制也越来越多的被揭示出来。具体如下图所示：
图2PGE2-EP4信号通路[1]
3.EP4拮抗剂：能与前列腺素E2（PGE2）竞争性结合到EP4受体上，从而抑制炎症的发生发展，有证据显示，它能反转PGE2所产生的肿瘤免疫抑制作用，增强机体免疫功能来抑制肿瘤生长。
4.EP4拮抗剂的临床适应症：
OA，Osteoarthritis（骨关节炎）；
RA,Rheumatoidarthritis(类风湿性关节炎)；
Migraine（偏头痛）；
Cancer（癌症）
二、EP4拮抗剂研究进展
根据文献和专利报道的EP4拮抗剂，按照结构类型大体可以分为两代[2]。
第一代：名为酰基磺酰胺/磺酰脲类EP4拮抗剂，分子量较大、在不同物种中的代谢稳定性差异较大。其中CJ-（Galliprant[z1]）已被FDA批准用于治疗狗的骨关节炎。
图3第一代EP4拮抗剂（左）CJ-商品名Galliprant（右）
第二代：名为酰胺甲基苯甲酸类[z2]EP4拮抗剂，与第一代相比，结构更稳定，如E目前处于临床I期，治疗多种实体瘤。
图4第二代EP4拮抗剂（未全部列出）
举例：卫材（Eisai）的E
年卫材（Eisai）在美国癌症研究协会年会（AACR）上公布了E在多种同源肿瘤模型中的效果及机理[3]。在小鼠结肠癌、胰腺癌、乳腺癌和肉瘤的模型中均有良好的抑制效果。他们发现E能抑制肿瘤诱导的单核细胞分化成M2型巨噬细胞和MDSCs（骨髓衍生抑制细胞），而促进分化为APCs（抗原提呈细胞），进而促进瘤内T细胞的积累。
图5E在多种同源肿瘤模型中的效果[3]
年7月卫材在《CancerResearch》上发表了E新的实验结果[4]，E能特异性阻断PGE2-EP4信号通路来增强细胞毒性T细胞活性，有助于提高检查点阻断剂的抗肿瘤活性。
三、EP4拮抗剂临床汇总[5]
1.辉瑞的2项：①年10月25日第一项临床试验（NCT）：CJ-,化合物治疗骨关节炎过程中对胃溃疡的影响。目前已批准上市治疗狗的骨关节炎；②年9月2日第二项临床试验（NCT）：主要用于治疗晚期实体瘤患者，如前列腺癌，乳腺癌或非小细胞肺癌，在II期时被撤回。
2.丹麦头痛研究中心：年8月13日临床试验（NCT）：研究BGC20-化合物缓解患者因PGE2过表达引起的疼痛，已完成了I期和II期研究，但由于其较低的血脑屏障透过率而终止。
3.卫材（Eisai）的2项：①年9月3日第一项临床试验（NCT）：评估E对晚期恶性肿瘤患者的安全性和耐受性；②年5月15日第二项临床试验（NCT）：主要是评估E和手术前化疗/放疗联用对局部晚期结直肠癌患者的安全性和耐受性，目前都还处于I期招募中。
4.礼来（EliLillyandCompany）：研发的LY化合物于年10月23日提交了临床申请，目前已进入II期。暂没有相应的适应症公布，已完成该药物安全性及耐受性研究。
5.ONO：研发的ONO-化合物于年5月16日提交了临床申请，主要评估晚期或转移的肿瘤患者服用单药ONO-和ONO-ONO(PD-1单抗)组合带来的安全性，耐受性，药理性质及药效，目前处于I期。
6.爱尔兰罗达药厂（RottapharmLtd）：研发的CR化合物于年5月23日提交临床申请，研究内容是CR单药或者与甲氨蝶呤联用治疗早期类风湿性关节炎患者，目前处在II期招募中。
EP4拮抗剂+免疫检查点抑制剂——全新的肿瘤免疫组合疗法！
从以上临床进展可以看到，辉瑞的CJ-被FDA批准上市及其他诸多的临床试验证明，EP4这一靶标的安全性及成药性是经得起考验的。目前，越来越多的临床前试验表明，阻断PGE2-EP4信号通路能够改变肿瘤微环境，提高免疫细胞的肿瘤杀伤能力，同时，EP4拮抗剂还能够有效提高检查点阻断剂（PD-1等）的抗肿瘤活性，这为人类攻克实体瘤提供了新方案！。
如E+PD-1单抗：作为一款全球研发进度领先的、具有高活性和高选择性的口服EP4拮抗剂，可以阻止前列腺素E2与EP4的结合，从而改变肿瘤微环境的免疫抑制特性。根据在临床前体外和体内试验中已经验证了强的抗癌活性和免疫获益，联合用药（如联合免疫检查点抑制剂）能够显著抑制多种肿瘤的生长，目前正在进行的1b期临床研究将评估其与放疗和化疗联用的效果，相信它未来将具有巨大的临床应用潜力。
如ONO-+PD-1单抗：百时美-[z4]施贵宝（Bristol-MyersSquibb）抗肿瘤神药PD-1单抗Opdivo临床上表现出治疗肿瘤疗效持久，并且对部分患者能实现完全治愈。然而，Opdivo往往仅对部分患者有效果，联用有效的治疗肿瘤药物是最简单且有效的方法。
近年来，肿瘤免疫疗法已经成为全球新型癌症药物研发的重要手段，EP4拮抗剂与免疫检查点抑制剂的联合用药的癌症免疫学方法将会对免疫肿瘤学领域做出重要贡献，具有重大的研究和商业化价值。IDO1抑制剂（epacadostat）虽然目前有部分失败，但是我们不能全盘否认这种治疗方法。同时这一教训也让我们更加理性地认识肿瘤免疫，夯实理论基础，指导临床，期待EP4+PD-1这一组合在II期/III期早日取得成功。
参考文献
[1]KorotkovaM,LundbergIE.Theskeletalmusclearachidonicacidcascadeinhealthandinflammatorydisease[J].NatureReviewsRheumatology,,10(5):-.
[2]BorrielloM,StasiLP.ProstaglandinEP4antagonists.[J].PharmaceuticalPatentAnalyst,,2(3):-.
[3]AlbuDI,WangZ,WuJ,etal.Abstract:ER-,anantagonistofPGE2receptortype-4,inducesaneffectiveantitumorimmuneresponseinmicebyattenuatingintratumoralMDSCsandTAMs[J].CancerResearch,,75(15Supplement):-.
[4]AlbuDI,VerbelD,HuangY,etal.Abstract:SpecificinhibitionofPGE2-EP4signalingbyEpromotesanti-tumoractivityofcheckpointblockadeagentsthroughboostingcytotoxicTcellactivity[J].CancerResearch,,77(13Supplement):-.
