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胎儿期先天性多关节挛缩症产前超声诊断
胎儿期先天性多关节挛缩症产前超声诊断
湖南省常德市妇幼保健院尹婵童立里
第一次遭遇先天性多关节挛缩症是在年，开展胎儿系统筛查才4年。一个周四的下午接到产科主任的电话说生了一个畸形的胎儿，宝宝的腿反过来压到脸上，直直的，用手压下来又反过来打到脸上去了。我一听就懵了，一查图26周做的一次系统筛查，正好留了一副膝关节的图，没看到异常，会是什么畸形呢？医院看骨科，听说照了片骨骼没有问题，医生也说不出什么问题就抱回来了。又过了几天产科主任告诉我宝宝出院了，不知道怎么的，宝宝的腿就自己放下来可以弯曲了。于是查了很多资料才知道有这样一种先天性畸形：先天性多关节挛缩症。
在后来的工作中，陆陆续续遇到几例都未能在产前作出明确的诊断。今年诊断的这一例先天性多关节挛缩症在产前超声诊断上具备了超声声像图特点及疾病发生的特点。
孕妇某，43岁，孕2产1，孕期有上感发热史，未治疗，无传染病史及接触史，无创筛查低风险。孕32周复查，首先探头一上去发现羊水过多，羊水指数30.8cm，当时就想是不是有消化道畸形？生物测值BPD、HC相当于31周，AC相当于29周，胃泡形态僵瘪，大小约0.8x0.55cm，1小时后观察大小约1.6x0.75cm，形态僵瘪，胃壁回声强，追踪食管回声可见，小肠及结肠可见，肛门靶环征可见，双手呈强直性“握杆”状，双下肢呈强直性伸直状态，且膝关节过伸，观察1小时四肢强直状态未见缓解，可见左手强直握住左下肢，胃泡充盈不佳，胃壁形态僵直未见缓解。超声提示：1胎儿多关节声像改变:考虑多关节挛缩;2胃泡声像改变：胃挛缩？发育不良？消化道畸形？；3羊水过多。
这个时候孕妇告诉我们第一次四维是在你们这做的没有问题啊？于是我们忙查图，孕27周进行第一次系统筛查，超声检查：生物测值相当于25周左右，羊水指数16cm，胎儿各关节未见明显异常状态。查图的过程中发现这个病例当时进行了科室会诊，奇怪，没有异常为什么会请科室会诊呢？原来检查过程中发现胃泡较圆，没有明显胃大弯的形态，张力稍大，不蠕动，怀疑会不会存在消化道畸形所以请科室会诊。于是动态观察胃泡形态无明显改变，追踪咽食管走形可见食管回声，小肠及结肠直肠回声可见，建议32周复查。
孕妇情绪低落，我们也感同身受，过几天宝宝就早产了。1.55kg。Apger评分1分钟4分，5分钟7分，神志深昏迷，反应差，腹部隆软，肠鸣音正常。双手食指中指无名指小指均屈曲，不能展开，拇指外展，髋关节屈曲，外展受限，下肢向上伸直外展，大腿皮纹不对称，四肢末端稍凉，臀部硬肿发亮，四肢肌张力低，四肢末端发绀，肛门向外凸出。原始反射引出欠完全，压眶反射消失。胃管插管顺利，经胃管回抽有咖啡色絮状物，肛门外凸，禁食未排便。第二天X光检查，骨骼未见异常，双手姿势屈曲，胃泡位置正常，肠管未见扩张，心肺未见异常。患儿双下肢屈曲状态稍有缓解，髋关节及双下肢稍能放下，膝关节伸直状态稍有缓解，第三天家属要求出院。
通过该病例的诊断可以发现，胎儿在27周左右系统筛查时没有发病，且四肢的运动正常，手姿势正常，只是胃的形态稍圆。在32周第二次筛查发病，超声发现髋关节异常，下肢膝关节异常，双手屈曲，才第一次做出诊断。而该病例较为特殊之处是在32周检查时胃泡处于痉挛状态不充盈，导致羊水过多，容易做出消化道畸形的误判。出生后检查食道胃泡位置结构无畸形，胃泡呈挛缩状态不能喂养，肛门凸出呈痉挛状态，分析是肌肉发育较差，由于神经源性、肌病性以及相关组织疾病引起先天性多关节挛缩症中消化道挛缩的超声表现。因为手术效果不佳，且胃挛缩不能正常喂养，肛门挛缩排便困难，最终选择放弃。因此先天性多关节挛缩症在产前的诊断比较重要，该病在早孕及中孕期不一定发病，可能在晚孕期才发病，为渐进行发病，所以多次的超声检查能增加检出率。另外先天性多关节挛缩症消化系统挛缩时超声会有消化道畸形的表现，羊水增多，易发生误判。
讨论：
关节弯曲综合征称又称AMC，表现为2个或2个以上的关节挛缩。AMC是一种临床上少见的先天性致残畸形，本病胎儿出生率约为1/先天性关节挛缩是指关节在宫内位置就处于屈曲挛缩状态。出生时,全身屈曲或关节僵硬,即先天性多关节挛缩，出生时症状最严重，然后有缓解。关节的发育是在妊娠2个月时开始的,先天性多关节挛缩是由于神经源性、肌病性以及相关组织疾病引起。先天性肌病、前角细胞疾病、母亲肌无力都被认为是引起肌发育不全的原因。对于胎儿关节挛缩畸形，多为同时合并多种畸形的染色体病，其中18-三体综合征较常见〔2〕。一般认为，胎儿肢体在子宫内失去运动能力，是本病的基本发病机制。临床表现部分特点：（1）男女均可发生，临床可分为屈曲型、伸直挛缩型和混合型三种.（2）出生后即有上下肢对称性多关节屈曲或伸直挛缩畸形，少数可侵犯单一肢体，受累肢体呈萎缩状，关节部位皮纹消失、皮肤紧张而光亮，屈曲畸形者常并有皮蹼形成。伸直型肘、膝关节可呈柱状或梭状变形，挛缩的关节活动范围很小，甚至僵硬，但并无疼痛表现。由于面部肌肉发育也较差，患儿常显得表情淡漠。（3）诊断根据临床的出生时即有的关节畸形即可诊断。（4）患儿的肌肉电刺激反应极为低下，而肌电图并无退行性变。由于AMC软组织挛缩，关节周围皮肤紧张，肌肉变形、萎缩，纠正困难。部分畸形患儿通过矫正或韧带手术切开纠正，也只能轻微改善外观，无法恢复正常关节的位置功能。
参考文献
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［2］陈忠辉、孙旭、邱勇、等，先天性多发性关节挛缩症并脊柱侧凸的影像学特征。中国脊柱脊髓杂志，.23（12）：-
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病例分享
病例1：36岁妇女，孕19周时候行胎儿超声检查中，发现其手部姿势异常，表现为手部异常、手腕持续屈曲，双拳紧握，手指关节伸直，近端指间关节屈曲，主要影响中指和无名指。食指和小指与中指重叠。拇指正常（图?1）。产前唐氏综合症筛查呈阳性（风险为1：），而对开放性神经管缺损呈阴性。回顾性分析超声NT检查的留图，显示手改变可能已经出现在12.7周，27周中趾足趾屈曲。类似于手指的改变（图2）。手臂和腿部的运动在怀孕期间都可见，但肘部、手腕、手指、膝盖和脚背的完全运动从未发生过。
图1：病例1：22周时的超声成像。（a）异常的手部位置：注意腕部屈曲，掌指关节伸直和近指指间关节屈曲，并用手指尖按压手掌。D，指骨远端；M，中指骨；MC，掌骨；P，指骨近端。（b）表面呈现的手的三维图像，显示中指紧握手掌，食指和小指重叠。拇指（T）正常
图2：病例1的脚底在27周时的视图，显示了第一趾和足底弯曲的中趾的跖屈中间趾（箭头）（箭头）。H，脚跟。
这对夫妇的第一次怀孕导致了一个健康的儿子。他们是高加索人，没有血缘关系，他们的家族史也没有发现。
这对夫妇被告知调查结果以及他们与多发性先天性/胎儿运动障碍综合症（AMC/FAS）相符的事实。讨论了可能的病因和预后，这对夫妇决定进行进一步的研究，以尝试进一步确定诊断，进而预测预后。在SignatGenomics（PerkinElmer，Spokane，WA，USA）进行羊膜穿刺术并进行微阵列分析。结果表明，胎儿是正常的，男性。胎儿DNA的脊髓性肌萎缩（SMA）分析未发现可检测到的突变，胎儿磁共振成像（MRI）则未检测到脑部异常，胎儿的面部，脊髓和脊柱未见明显变化。与决定继续怀孕的夫妇讨论了这些发现。
重复胎儿超声检查在21，23和28周的妊娠显示，肘部保持在最小运动的弯曲的位置，手腕被关在没有运动的弯曲的位置和2-5手指弯曲持续在指间近端关节处延伸，远端关节延伸。拇指和下肢都具有正常的位置和动作。胎儿生长，胎儿肌肉体积和羊水量均正常。
经阴道分娩，Apgar的评分在1分钟时为9，在5分钟时为9。婴儿的身体检查后递送表明，他的长度是97以上个百分位数，其重量是在75个百分位和他的头围是在50个-75个百分位数。婴儿出现了马凡尼德式的习惯，并有头颅畸形，高额额头，长脸，深陷的眼睛，发育不良的黄斑区，短骨，下巴呈三角形和下巴以及耳朵弯曲（右侧比左侧多）。他有心脏杂音，最好在胸骨中部左缘听到，轻度后凸畸形，手臂和腿又长又瘦，用手指2–5握紧手指并拇指内收。他的脚很长，脚趾又长又重叠，并且双侧双脚。肌肉体积和皮下脂肪减少（图?3）。这些发现与Beals综合征相符，对原纤维蛋白2（FBN2）基因的突变分析检测到了致病性突变（c.-15AG）
图3：:生后3个月，表现出手和长脚的弯曲挛缩（a），特征性的脸部特征与小头畸形，高额额头，额突和耳廓异常（b）以及腕部的弯曲挛缩并手指弯曲（c）。
病例2：女，37岁，在妊娠20周时进行了常规的详细胎儿超声扫描，妊娠最初无并发症，NT正常，孕早期唐氏综合症筛查显示低风险。检查显示，双拳紧握（图?4），胎儿的解剖结构和羊水量正常。其他所有关节的动作均正常。父母是健康的，没有血缘关系，并且有一个健康的孩子。他们的家族史没有发现。
图4：病例2的胎儿超声检查在20周时显示手腕和紧握的拳头挛缩，手指2-3的近端指间关节直。
妊娠21周时进行的超声检查确认双手持续握紧，胎儿超声心动图正常。羊膜穿刺术显示出正常的男性核型（46，XY），在SignatureGenomics?上对培养的羊膜细胞进行的微阵列分析显示，在5q23.3处缺失了.3kb的缺失，其中包括FBN2基因。这对夫妇被告知有关Beals综合征的临床表现，他们决定继续妊娠。妊娠29周的超声检查显示，除了握紧拳头外，胎儿的活动和羊水过少。胎儿生物学检查和其余胎儿解剖结构均适合胎龄。
妊娠33周时，她发烧，胎儿心率不稳定，并经剖宫产分娩了一名男婴。Apgar的分数在1分钟时为4，在5分钟时为5。婴儿没有呼吸作用，已在分娩室插管。体格检查发现长度在50个-75个百分位数，在重量50个-75个百分位和头围在75个-90个百分位数。婴儿的手指长且重叠，双侧近侧指间关节（左侧至右侧）挛缩，肘部和膝部均固定于半屈曲体位，也有轻度小颌畸形，前额高而突出，呈三角形，两耳均皱缩，神经检查显示肌肉体积减小，肌肉张力减弱。脑部MRI表现为突出的轴外间隙和弥漫性脑回畸形，颈椎MRI正常，第七天后婴儿死在，拒绝尸检。
讨论Beals综合征或先天性挛缩性挛缩细长指（CCA；OMIM）是一种常染色体显性结缔组织疾病，其特征是耳朵皱缩，有马凡氏征，挛缩细长指，小关节和大关节的先天性挛缩，通常随着时间的推移而改善和进行性脊柱侧凸。大量的家族间和家族内变异已被报道。大多数病例与定位于5q23，8号染色体的FBN2基因突变有关，大多数与Beals综合征相关的FBN2突变在外显子中23-,9,10，但在第外显子中也报道了一些。。如我们的案例2所示，也报告了Beals综合征与5q15q31染色体5号长臂的组织间显微镜下和亚显微镜下缺失以及FBN2基因的缺失。
Courtes等人首先报道了Beals综合征的产前诊断。当在怀孕21周进行常规超声检查时，发现明显的马蹄内翻足，而胎儿核型在q15q31时发现了5号染色体长臂的间质性缺失。在妊娠23.7周时终止妊娠后，发现胎儿具有Beals综合征的特征，包括特征性的面部特征，包括额头高，睑裂向下，睑板裂，鼻孔变小，耳廓低下和异常，短脖子，眼眶凹，四肢瘦弱，手指长而细，在指间近端有屈曲挛缩，脚趾又长又瘦，双脚处在距骨等新生体位置，屈曲挛缩累及膝盖和臀部。宫内生长参数，包括体重，身长和头围均正常。
K?lble等人报道了在从患病父亲那里继承的患病胎儿中，Beals综合征的产前超声检查结果。妊娠25周时的超声检查显示子宫内生长正常，心血管解剖结构正常，长趾，腕和肘关节挛缩，钟状畸形和耳廓异常。所有长骨头和脚的大小都在第95个百分点以上。我们报告的病例最初被诊断为AMC/FAS。由于他们没有患Beals综合征的风险，因此尽管在案例2中通过微阵列分析检测到亚显微缺失导致了基于检测到的基因缺失的诊断，但很难在产前做出具体诊断。
AMC/FAS是一组临床和遗传上异质的疾病，其特征是多个严重的关节挛缩，胎儿运动障碍以及发育和结构异常。鉴别诊断是广泛的，包括中枢神经系统异常，神经病，肌肉疾病，神经肌肉接头疾病和结缔组织疾病。预后通常较差，早期产前诊断是困难的，因为关节挛缩或骨骼畸形通常不直到16-18周的妊娠变得明显。Witters等。报告指出，在妊娠的头三个月中，只有30名患者中有3名（10％）被诊断出。但是，正如先前在产前发现的病例一样，我们的病例似乎具有胎儿Beals综合征的特征，包括腕和手指挛缩畸形，与子宫内正常或过度生长以及大脑结构正常有关。
出生后，主要的鉴别诊断是先天性马凡氏综合症。这种情况比较少见，预后较差，只有少数病例报告，与主产前发现是严重的心脏扩大和大动脉的扩张，包括主动脉根部和弓。区分这两个证给患有先天性马凡氏综合征相关的严重心血管并发症，预后差是最重要的17。
我们报道的2例Beals综合征患者在产前表现出拳头紧握，反复进行胎儿超声检查和多处挛缩。在案例1中发现的突变（c.-15AG/c.IVS28-15AG）会导致Beals综合征，如病例2所示，5q31.1缺失会导致Beals综合征的临床表现，最初由Courtens等报道。病例2中报道的临床，神经和脑部MRI发现不是Beals综合征的典型症状，可能归因于5q23.3号染色体上较大的缺失，可能涉及缺失区域中的其他基因。
总之，AMC/FAS的产前检查结果通常与预后不良有关，因为在许多情况下，它是由神经功能障碍引起的。在这些情况下，应考虑Beals综合征的可能性，尤其是如果核型和子宫内生长正常或在正常范围内，并且未检测到其他结构异常。如果决定中断妊娠，则应进行彻底的胎儿尸检，并对FBN2进行分子分析如果发现提示这种情况，则应采用基因。出生后，该表型可能与新生儿马凡氏综合征以及AMC/FAS的其他原因重叠。然而，面部特征，尤其是耳廓是特征性的，并且可以通过对FBN2基因的分子分析来确认诊断。诊断对于患者的治疗和监测以及父母未来的生殖计划至关重要。
以上病例来源：UltrasoundObstetGynecol.2Oct;44(4):-90.doi:10./uog..Epub2Sep8.Bealssyndrome(congenitalcontracturalarachnodactyly):prenatalultrasoundfindingsandmolecularanalysis.本人摘录编译；由于本人E盲一枚，本文全是出自软件翻译，流畅没有，错误百出，仅供参考，欢迎诸位老师拍砖！谢谢指正！索取原文请联系6；长按以上图片，识别图中
