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关节挛缩的发病机制和治疗进展
本文原载于《中华创伤骨科杂志》年第6期
关节挛缩系指各种原因造成的关节主动和被动活动度的减低，它是目前临床上十分常见的一种疾病。关节挛缩发生后，关节内组织发生粘连，关节周围肢体会发生明显的肌肉萎缩，关节周围的骨质亦将发生变化。进而，挛缩关节功能受损，影响患者的日常生活活动能力[1]。关节挛缩形成后，其治疗十分棘手，即使通过大量的康复保守治疗甚至手术治疗，都难以使关节活动度完全恢复正常。迄今为止，关节挛缩的发病机制尚未完全明确，关节周围多种组织的改变均与关节挛缩的发病相关，同时在关节挛缩形成过程中，涉及多种细胞因子的变化及其相互作用。目前对于关节挛缩的治疗主要包括运动疗法、物理因子治疗、矫形器等综合康复治疗以及股四头肌成形术、关节镜下松解术等手术治疗。本文就关节挛缩的发病机制和治疗进展进行综述。
关节挛缩的发病机制
临床上引起关节挛缩的因素有许多，最常见的为骨关节系统损伤，其促进关节挛缩发生的两个关键性过程即是外伤导致骨关节及其周围软组织的破坏以及关节固定。而实际在临床中，这两种因素往往是同时存在，导致关节挛缩发生、发展，并且外伤以及固定的方式和时间都对关节功能有着重要的影响。同时，关节挛缩还可以是一些神经系统疾病的并发症之一。此外，患者的基础身体状况以及日常生活习惯都可能影响关节挛缩的发生发展。归纳起来，引起关节挛缩的机制根据病因主要有以下几个方面。
一、骨关节系统的损伤
（一）外伤
关节周围外伤后引起涉及关节面的骨折、关节囊的损伤破裂、关节周围韧带及肌肉的损伤，由于损伤引起的本体感受器的破坏、创伤后血肿纤维化与瘢痕粘连、关节囊及附近组织的粘连与挛缩，以及跨关节的肌肉、肌腱与周围滑囊等组织挛缩和粘连，使肌腱上下滑移幅度缩小，导致关节活动受限等都有可能引起关节挛缩的发生。Nesterenko等[2]的研究中对照组老鼠予以膝关节屈曲固定8周，实验组老鼠除固定外，通过膝关节过伸使关节囊破裂，结果表明关节囊破裂的老鼠发生了更加严重的关节挛缩。Onoda等[3]将实验小鼠分为3组：第1组将膝关节屈曲°固定，同时关节腔内注入新鲜血液；第2组将膝关节屈曲°固定，同时关节腔内注入生理盐水；第3组膝关节不予以屈曲固定，关节腔内注入新鲜血液，研究结果表明关节固定同时关节内血液注射会引起严重的关节囊粘连和关节活动受限，加剧关节挛缩的进展。外伤后引起关节周围组织的直接损伤，以及创伤后出血等的发生引起关节周围组织粘连，这些因素都会影响关节活动，促进关节挛缩的发生、发展。
（二）固定
骨关节创伤后常需进行外固定。固定后可以防止组织移位而造成继发性损伤，促进组织修复。同时，关节固定也可以用来减少创伤引起的疼痛和防止关节炎急性期的损伤。但另一方面，在关节固定后，特别是不适当的外固定、超时间的外固定都容易导致关节挛缩的发生。Kojima等[4]的研究显示：鼠膝关节屈曲位固定形成关节挛缩后，挛缩关节会出现关节软骨表面纤维化、滑膜脂肪萎缩、滑膜下层纤维化以及微血管系统扩张充血。关节固定后引起关节挛缩的机制主要包括以下几个方面：
1．长期固定使得静脉和淋巴回流受阻，关节腔内滑液流动减慢，使得血液及滑液循环发生改变，组织和肌肉间形成水肿，发生粘连，同时关节囊和韧带等组织因缺血出现营养不良、挛缩、活动受限，进而影响关节活动，促进关节挛缩的发生、发展。
2．长期固定引起机械刺激的改变激发一系列细胞学及分子生物学上非生理的适应性改变，周围组织所受应力下降，为适应这种变化，组织将进行重建，从而导致其力学特性的改变，最终引起关节组织形态上的变化，导致关节挛缩的发生[5]。
3．关节长期固定，使得关节周围肌肉长期处于不活动状态，使得肌膜硬化，弹性减弱，此时由于肌膜的限制，整块肌肉的延展性丧失，进而引起肌性挛缩[6]。
4．关节长期固定使得关节内多种组织，例如关节囊和关节软骨等发生粘连和短缩，进而限制关节活动，促进关节挛缩的发生与发展。
二、神经系统疾病
除了外伤和长期固定等可能导致关节挛缩外，关节挛缩还是许多神经系统疾病如脑卒中、脊髓损伤、脑外伤以及脑瘫等的并发症。脑卒中后关节挛缩的发生主要是因为肢体缺乏神经支配和营养作用，肢体活动减少，进而关节周围组织发生纤维粘连，同时伴有关节囊和关节周围肌挛缩，致使关节活动障碍。部分脑瘫患者也会并发关节挛缩，其中最主要的脑瘫类型是痉挛型脑瘫。痉挛型脑瘫导致关节挛缩的发生主要是因为该型患儿长时间肌张力过高，造成肌肉痉挛、肌肉麻痹，关节活动减少，从而限制日常生活中关节的自然活动，产生制动的效果。同时，由于肌内痉挛，使得关节部位的软骨所要承受的压力不断加大，从而更易造成关节源性挛缩。以上这些因素共同作用，导致脑瘫患者关节挛缩的发生。总的来说，这些疾病导致关节挛缩发生的基本机制主要是关节缺乏活动，肌肉、肌腱短缩，关节周围软组织纤维化等。
三、其他
除了以上几种原因之外，关节挛缩的发生还可能与患者年龄、存在的基础疾病以及日常生活中的不良坐卧位等习惯有关。Oniki等[7]通过静脉注射链脲佐菌素诱发小鼠产生糖尿病，通过食物中添加1%胆固醇诱发小鼠产生高脂血症，研究结果表明同时存在糖尿病和高脂血症的小鼠固定后更容易产生关节挛缩。此外，当患者体位不正常时，也可能导致关节挛缩变形，例如肩关节内收、内旋，肘关节屈曲、膝关节伸展、足下垂等[6]。
关节挛缩形成后关节囊的细胞因子变化及其相互作用
关节挛缩形成后，关节内多种组织会发生纤维化，关节囊组织的纤维化可能是关节功能受限的主要因素[8]。关节囊纤维化过程涉及多种细胞因子、细胞外基质以及酶的作用，如转化生长因子-β（transforminggrowthfactor-β,TGF-β)、结缔组织生长因子、Ⅰ型胶原、Ⅲ型胶原、基质金属蛋白酶、基质金属蛋白酶组织抑制剂等。
TGF-β是一种多功能细胞因子，可以促进细胞的分化、增殖以及多种生物组织细胞外基质的产生[9]。TGF-β有3种亚型：TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3，其中TGF-β1与纤维化关系最密切[10]。TGF-β1是一种非常普遍而且强有力的纤维化因子，在创伤修复的早期阶段大量释放，可以促进局部间叶组织的增殖和分化[11]。有许多动物实验研究[10,12]都表明，在关节挛缩形成后，关节囊的TGF-β表达增加。结缔组织生长因子在关节挛缩形成过程中也发挥了重要作用，曾有学者[13]在新生鼠皮下注射TGF-β和结缔组织生长因子，引起了更加持久的纤维化。胶原的形成是TGF-β3种亚型综合作用的结果，TGF-β1被认为与胶原的形成关系最密切。
关节挛缩形成后，细胞外基质大分子产生增加，进而使得富含胶原的纤维组织沉积于关节内和关节周围区域[14]。关节囊的主要结构胶原是Ⅰ型胶原和Ⅲ型胶原，前者存在于需要高水平机械强度的组织，而后者则大量存在于需要高水平机械顺从性的组织[15]。Ⅰ型胶原和Ⅲ型胶原在挛缩关节囊中的表达模式仍然存在争议。一些研究[16]报道了在鼠膝关节固定模型中Ⅰ型胶原表达的高水平和Ⅲ型胶原表达的低水平。另一些研究[15]应用免疫组化和免疫印迹测定报道了由脊髓损伤引起的鼠固定膝关节中，Ⅰ型胶原和Ⅲ型胶原在关节周围结缔组织中都没有改变。
基质金属蛋白酶和基质金属蛋白酶组织抑制剂主要对已合成的细胞外基质起调节作用，它们之间的比例保持平衡有利于维持正常的基质重塑，而一旦比例失衡，则容易导致纤维增殖等的发生[17]。有研究[12]发现，在兔慢性外伤后膝关节挛缩模型中，挛缩膝关节关节囊的基质金属蛋白酶的mRNA和蛋白质水平升高，基质金属蛋白酶组织抑制剂的mRNA和蛋白质水平降低。
关节挛缩的治疗
目前临床上，根据关节挛缩患者病情的严重程度，可以采用包括综合康复治疗和手术等多种方法治疗。
一、运动疗法
运动疗法一般以增加关节活动度为目的，同时可以配合使用肌力、耐力和功能性训练。临床上根据患者的具体情况采用一项或者多项治疗方法。一般性的关节可以做主动运动、主动助力运动、被动运动、抗阻力运动。可通过关节松动技术配合关节牵伸技术牵伸关节周围的软组织，增加其伸展性，改善关节的活动范围。关节松动技术为目前康复医学领域常用的治疗技术之一，它通过推动、旋转、牵拉等手法促进关节液流动，缓解疼痛，松解组织粘连，增加本体反馈、运动觉、位置觉等[18]，从而促进关节活动功能的恢复。大量的动物研究[19,20]证实牵伸在预防和治疗关节挛缩中的重要作用，反复持续牵伸，可以达到治疗关节挛缩的目的。然而，对于牵伸使用多大力矩和多长时间更益于关节挛缩的治疗，不同研究者观点不同。Usuba等[19]的研究提示小力矩、长持续时间的牵伸更益于挛缩关节活动度的恢复。Moriyama等[20]认为长时间、大力矩的静态牵伸对脊髓损伤后关节挛缩的关节活动度恢复作用更大，并且牵伸对挛缩关节源性成分的改善较肌源性成分改善作用更大。随着现代康复技术的发展，对于关节挛缩的治疗，除了采用人工手法治疗外，还可以应用一些现代康复设备促进患者关节功能的恢复，例如应用Motomed功能训练、肌电生物反馈治疗仪治疗等。我们[21]在研究中发现，应用Motomed功能训练可以有效改善创伤性膝关节挛缩患者的膝关节活动度，提高步行能力。将人工手法治疗与康复相关器械治疗相结合，应是关节挛缩康复治疗未来的发展方向。
二、物理因子治疗
物理因子治疗是目前关节挛缩的主要治疗方法之一，常与运动疗法同时进行促进患者关节功能的恢复。目前，临床上可以采用蜡疗、光疗、超声波、超短波、微波、冰敷等物理因子治疗手段，缓解关节的紧张性，改善局部血液循环，增加关节周围组织和皮肤的弹性，软化瘢痕等，对关节的功能恢复有明显的作用[18]。崔国良等[22]在其研究中将42例骨折术后关节挛缩患者随机分为观察组和对照组，观察组予以关节松动术联合超声波、蜡疗、冰敷等物理因子治疗，对照组予以常规牵伸等传统康复治疗，最终研究结果表明，关节松动术与物理因子联合治疗对膝关节骨折术后关节挛缩患者关节功能的改善有明显效果。物理因子治疗具有安全、无创、患者痛苦小等特点，也是关节挛缩很重要的一种治疗方法。
三、矫形器具
根据患者的情况，装配合适的支具或夹板，可以防止挛缩进展，保证关节治疗的效果。矫形器治疗关节挛缩，增加关节活动度的原理是：将关节固定于或接近于关节活动范围的终末位置，治疗性张应力作用于短缩的关节周围结缔组织和肌肉，经过一段时间，张力引导这些组织重新塑形，其长度增加，关节活动度改善。Bonutti等[23]曾应用应力松弛原理和静态牵伸相结合的原理制作了一种矫形器，对20例肘关节挛缩的患者进行康复治疗，这些患者引起关节挛缩的原因多种多样，挛缩持续时间1个月至42年。经过1~3个月的治疗后，69%的患者关节活动度都有所增加，平均增加31°，其中伸展角度增加17°，屈曲角度增加14°。萧志雄等[24]应用矫形外固定器治疗手部外伤导致的近端指间关节屈曲挛缩患者28例，通过调整外固定器使关节囊韧带以及皮肤瘢痕延长，从而达到挛缩松解、改善关节活动度的目的。术后随访6~37个月，按照手部肌腱修复后评定标准（TAM）进行评价：优16例，良12例，手指关节活动度增加且比较稳定，疗效满意。矫形器具治疗操作安全，可以根据关节实际活动需要进行调整，也是一种值得推崇的治疗方法。
四、药物治疗
目前关节挛缩的常规治疗中，除了康复锻炼等手段外，尚缺乏具有代表性的药物。临床上常用药物除了常规的非甾体类抗炎药对症止痛处理以及伴有肌痉挛的关节挛缩应用抗痉挛药物进行治疗外，可采用多种中药熏蒸处理。中药熏蒸治疗可以有效减少瘢痕形成，促进局部血液循环。同时，中药有消炎、止痛等治疗效果，可以有效预防和治疗关节挛缩。此外，气流中微小的固体颗粒对患处起到刺激、摩擦、按摩等作用，可有效软化、松解瘢痕组织。张伟等[25]在其研究中将84例骨折后关节挛缩患者随机分为两组，治疗组采用通络活血方熏洗联合关节松动术治疗，对照组仅采用关节松动术进行治疗。最终研究结果显示，治疗组的治疗有效率、关节活动优良率以及负面情绪改善情况均优于对照组。在关节挛缩形成过程中，经常伴有关节囊纤维化。有研究[26]表明，肥大细胞的激活与关节囊纤维化有关。基于此考虑，Monument等[8]研究了肥大细胞稳定剂富马酸酮替芬在减轻关节挛缩严重性以及关节囊纤维化方面的作用。最终研究结果表明，富马酸酮替芬可以有效减轻关节囊纤维化，减慢关节固定过程中关节挛缩的进展。然而，目前还没有关于肥大细胞稳定剂在人体关节挛缩治疗中应用的相关报道，这应该是未来进一步研究的方向。
五、手术治疗
对于一些临床上病情较重以及康复治疗无效的关节挛缩，可以采用手术治疗。随着医疗技术的发展，治疗关节挛缩的手术方式也在不断改进。Kundu等[27]曾采用改良Thompson股四头肌成形术治疗22例股骨远端骨折后采用不同方式固定而引起的膝关节挛缩患者。采用前方入路，切口从股前上部一直延伸到胫骨结节，将股直肌与股中间肌分离，松解关节内粘连。按Judet评分标准：优良20例，差2例。股四头肌成形术是一种有效的关节挛缩手术治疗方法，但同时由于创口较大，容易并发术后出血、血肿机化以及炎性反应等并发症。随着微创手术的发展，目前关节镜下手术治疗已成为关节挛缩的一种很重要治疗方式。蔡胥等[28]对32例膝关节粘连患者行关节镜下射频消融松解术，将患者分为3组：A组18例患者髌上囊粘连，单纯采用髌上囊及内外侧沟成形；B组8例主要为关节间隙粘连，行髌上囊及内外侧沟粘连带清理后加髁间窝清理，并加压屈曲膝关节；C组6例患者膝关节大部分粘连，进镜操作困难者加做髌骨内外上极小切口，先做髌上囊钝性分离造成腔隙，然后镜下进一步松解。术后3组患者膝关节活动度均有显著改善。关节镜下松解术具有创伤小、瘢痕小、患者痛苦较轻等优点，但也有一定的局限性，例如当患者同时存在关节外肌肉、肌腱挛缩时，单纯行关节内松解效果难以令人满意。于登会等[29]结合了手法松解，采用了微创松解术联合应用康复训练治疗膝关节挛缩取得了良好的效果。这种将手术治疗和康复训练相结合的方式对患者的预后有非常积极的效果，是一种值得推崇的方式。目前临床上对于极重度关节挛缩患者治疗方式的选择，仍是一个值得研究的问题，何大炜等[30]应用开放松解术结合StrykerDJDⅡ铰链式外固定支架治疗极重度肘关节僵硬患者42例，经过12~34个月（平均25.5个月）随访，患者的关节活动度均有所改善，术后并发症发生率较低，疗效令人满意。总的来说，对于关节挛缩患者进行手术治疗，需要综合考虑发病原因、患者的病情严重程度以及患者手术耐受情况等，选择最为合适的手术方案，并且应尽量早期治疗，避免事倍功半。同时我们建议给予患者行手术治疗与康复治疗相结合，达到最佳的治疗效果。
关节挛缩是目前临床上十分常见的一种疾病，然而在临床上由于重视程度不够，经常耽误治疗，严重影响患者的生活质量，对其发病机制的进一步了解可以帮助临床医师更好地认识和处理该疾病。关节挛缩的治疗方法众多，不同患者有着不同的疾病特点和全身状况，因此针对个体治疗才是最佳治疗方式。选择正确的治疗时机以及对患者最为有效的治疗方案，进而最大限度地恢复关节解剖结构和功能，有效限制或逆转关节挛缩的进展，应是未来对其进一步研究的发展方向。
“参考文献略”
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