AAV基因治疗致5岁患者死亡,一路

激光治疗酒槽鼻之后应怎么护理 http://health.yealer.com/jcb/2013/2013-09-28/4326.html
文章来源：Bio生物世界撰文：王聪近日，一名患有IIIA型粘多糖贮积症（MPSIIIA）的五岁小女孩在接受AAV基因治疗的II/III期临床试验时去世，这项由Lysogene公司开发的名为LYS-SAF的AAV基因疗法，旨在通过AAV病毒递送功能性SGSH基因，从而取代有缺陷的SGSH基因，以治疗患者的粘多糖贮积症。Lysogene公司在声明中表示，患者接受治疗后几个月在家中去世，患者死亡的直接原因尚不明确，目前正在收集更多信息，没有证据表明患者死亡与这项临床试验给药有关。Lysogene公司表示对这名小女孩的去世深感难过，并对其家庭深表同情，公司将继续致力于LYS-SAF开发计划和粘多糖贮积症的治疗研究。也将认真研究已接受临床试验的其他18名患者。临床试验患者死亡的消息公布后，Lysogene公司的股价已下跌21％，Lysogene是一家专注于针对中枢神经系统（CNS）疾病的基因治疗的生物制药公司。据悉，LYS-SAF疗法使用的AAVrh10血清型，AAVrh10能够高效转导中枢神经系统，因此成为神经类疾病基因治疗的新希望。LAF-SAF疗法通过AAV病毒递送功能性SGSH基因，从而取代有缺陷的SGSH基因，前期临床试验表明，该疗法能够使IIIA型粘多糖贮积症患者的神经发育状况得到改善或稳定。而Lysogene公司的这项临床试验，并非第一例AAV基因治疗临床试验患者死亡事件，此前几个月，Audentes公司治疗X连锁肌小管性肌病的I/II期临床试验中，有3名患者死亡，这三名患者均接受了3×GC/kg的高剂量AAV基因治疗，在给药后3-4周内患者开始肝功能障碍的迹象，并最终死亡。目前Audentes公司的这项AAV基因疗法已经暂停。Audentes公司曾于年12月被日本AstellasPharma公司以30亿美元的价格收购。该药原本打算在今年提交治疗方案，期望年底获得批准，但是计划现在被搁置。基因治疗失去的20年年，患有严重遗传病鸟氨酸转氨甲酰酶缺乏症的18岁少年JesseGelsinger，在接受宾夕法尼亚大学人类基因治疗研究所所长JimWilson教授主导的腺病毒基因治疗临床实验后，发生严重免疫反应后死亡，成为第一个因基因治疗而死的人。此后，美国FDA开始调查并严格审核基因治疗临床试验，当时基因治疗明星载体腺病毒也因此逐渐没落，基因治疗也因此沉寂了近20年时间。JesseGelsinger（图左），JimWilson教授（图右）AAV基因治疗的崛起JesseGelsinger因腺病毒基因治疗死亡的悲剧发生后，JimWilson缩小了实验室的规模，将精力放在了寻找更加安全的病毒载体上，最终他们发现并推广使用了腺相关病毒（adeno-associatedvirus，AAV）。AAV具有安全性好、宿主细胞范围广和在体内表达时间长等特点，目前的科学界共识是AAV不会导致人类疾病，因此成为目前最有前景的基因治疗载体。年底，SparkTherapeutics开发的AAV基因疗法Luxturna获得美国食品药品监督管理局FDA批准上市，用于治疗RPE65基因突变导致的先天性黑蒙症2型，售价为85万美元/年，Luxturna成为首款在美国获批的「体内给药型」基因疗法，开创了基因疗法的新篇章，也掀起了基因疗法开发的热潮。年，诺华公司研发的AAV基因疗法Zolgensma获得美国食品药品监督管理局FDA批准上市，用于治疗脊髓性肌肉萎缩症（SMA），同时也成为史上最贵药物，Zolgensma一次治疗费用为万美元，折合人民币万。AAV疗法的潜在风险年1月29日，JamesWilson教授在HumanGeneTherapy杂志发表了题为：Severetoxicityinnonhumanprimatesandpigletsfollowinghigh‐doseintravenousadministrationofanAAVvectorexpressinghumanSMN的研究论文。该研究发现，静脉高剂量注射AAV病毒用于基因治疗会有严重毒性。高剂量AAV注射后，在恒河猴和仔猪中都引起了严重的毒性。所有的三只恒河猴都出现明显的转氨酶升高。有两个转氨酶升高后消退，没有临床后遗症，而有一个发生急性肝衰竭和休克。这项研究表明，涉及高剂量的AAV载体的临床前和临床研究的，需要仔细监测类似的毒性作用。年1月，DeniseSabatino团队报告，在使用AAV基因疗法治疗的狗的肝脏中发现，AAV携带的治疗性基因片段（凝血因子Ⅷ）已经整合到狗肝脏细胞基因组的许多地方，有些甚至整合在影响细胞生长的基因附近。这些狗的某些肝脏细胞分裂得比其他细胞更快，并形成子细胞团块。因此，DeniseSabatino等怀疑这些基因插入物激活了生长相关基因，使得这些肝脏细胞更为快速地分裂。这一发现证实了AAV基因疗法会将基因片段整合宿主细胞染色体上，虽然整合频率不高，但仍有潜在致癌性，可能诱发癌症。近年来，由于安全性高，AAV载体的基因治疗发展迅速，一路狂奔，然而今年连续4名患者在接受AAV基因治疗后死亡，这是否会给狂奔的基因治疗踩下刹车？如果，基因治疗在有效性和安全性上只能二选其一，该如何抉择？AAV病毒载体又将何去何从？参考资料：

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