中国优生科学协会生殖医学与伦理学分会系列

服务专栏

中国优生科学协会生殖医学与伦理学分会系列科普--罕见病之脊髓性肌萎缩症

王晓红

王茜怡

作者简介

通讯作者：王晓红

王晓红，主任医师、教授、博士生导师。空军医院妇产科主任、全军优生优育技术研究所主任、全军生殖医学专病中心主任。

现任中华医学会生殖医学分会常务委员；中国医师协会生殖医学专业委员会常务委员；中国优生科学协会副会长及其生殖医学与生殖伦理学分会副主委。

目前承担国家、军队及省级科研课题共7项，科研总经费余万元。共发表学术论文余篇，其中第一或通讯作者SCI论文15篇。荣获陕西省科学技术一等奖1项，荣获国家发明专利1项。

第一作者：王茜怡

王茜怡，遗传学博士，助理研究员，年毕业于上海交通大学医学院。主要从事胚胎植入前遗传学检测（PGT）、单基因遗传疾病、染色体疾病的遗传咨询。以课题负责人及主要参与人承担国家级、医院课题6项，发表SCI论文4篇。

中国优生科学协会

生殖医学与伦理学分会

罕见病之脊髓性肌萎缩症

作者：王茜怡王晓红*

作者单位：医院生殖医学中心

“美儿每天因为病痛发出的呻吟和

日渐消瘦的小小身躯都令我心如刀绞；

每一次的抢救对于她和我都是痛苦的煎熬，

我拉着她的小手恳求她不要放弃，

和家人24小时轮流盯着监测仪器。”

“全世界的名医都不曾给美儿开过一粒药，

也没有给身为母亲的我哪怕一丝丝的希望。

我宁愿她患的是先天性心脏病，

哪怕是白血病，

而不是这样让我束手无策的罕见病。”

--摘自：豌豆Sir豌豆公益-冯家妹的自述内容

曾经火遍全国的“超级女声”成都四强选手冯家妹没有想到，上天会和她开这样一个玩笑。她不相信对女儿“活不过2岁”的断言，始终乐观地等待着医学上的突破，但终究没有听到任何好消息，噩耗先于奇迹降临，一岁半时，美儿夭折，离开人世。孩子短暂的停留割裂了母亲的生命，痛定之后、涅磐重生，她选择用大爱填补生命的缺憾。年，为了帮助像美儿一样患有脊髓性肌萎缩症的孩子及其家庭，冯家妹和一名脊髓性肌萎缩症患者马斌共同发起成立了国内首家公益机构——北京市美儿脊髓性肌萎缩症关爱中心，致力于帮助引进药物，给予患者家庭支持，推动整个社会对这个疾病的认知。那么，脊髓性肌萎缩症究竟是怎样可怕的疾病，今天，就让我们共同来了解它。

一.脊髓性肌萎缩症简介

脊髓性肌萎缩症（SpinalMuscularAtrophy，SMA）是一种临床常见的婴儿致死性常染色体隐性遗传病，以脊髓前角细胞进行性变性为主要特征，主要临床表现为进行性、对称性肌无力和萎缩，近端重于远端，下肢重于上肢。其发病率约为1/0-1/00，人群携带率约为1/40-1/60。

图1.不同类型SMA患者表型

SMA根据患者的发病年龄和疾病的严重程度，可分为5种不同的类型：

1SMA0型：多见于胎儿或新生儿

新生儿表现为严重肌张力减退、面瘫、反射消失、呼吸衰竭，多数6个月以内死亡。

2SMAI型：婴儿型（重型）

也称为Werdnig-Hoffman病，患者出生后6个月内出现肌张力低下，头部控制不佳，四肢近端无力，无法独坐，表现为躺倒时的“蛙腿”姿势，肋间肌肉薄弱，患者往往出现吞咽功能减弱，严重者吸吮及吞咽困难，由于呼吸肌无力，患儿通常在2岁前出现呼吸衰竭（图1）。

3SMAII型：中间型

即中间型，一般在出生后6～18个月内发病，肢体近端对称性无力为主，下肢重于上肢，患者可以在发育过程中的某一阶段独坐，但无法独自站立。该类患者可出现脊柱侧凸、关节挛缩和下颌关节强直等并发症，病情进展较I型较慢，多数患儿可存活至青少年（图1）。

4SMAIII型：少年型

也称为Kugelberg-Welander病，患者一般在出生后18个月～5岁内发病，下肢近端肌肉无力、萎缩起病，渐累及上肢，该型患者起病前均已学会独立行走，起病后部分患者逐渐丧失独立行走能力，在辅助物支撑的帮助下可行走。与II型不同的是，这类患者大多没有脊柱侧弯和呼吸肌无力等并发症，病情进展缓慢，认知和预期寿命一般不受疾病的影响（图1）。

5SMAIV型：成人型

常在20-30岁时发病，临床表现与III型相似，但运动障碍较轻并且较少出现呼吸或胃肠道症状，多为良性病程，可至正常寿命。

表1.SMA表型特征

二.SMA的发病机制

SMA主要发病原因是由于运动神经存活基因（SMN）突变，导致运动神经元生存蛋白（survivalmotorneuron(SMN)protein）水平降低引起的。SMN基因位于5号染色体，分为SMN1和SMN2（图2a）。SMN1位于端粒侧，包含8个外显子，可转录全长的mRNA，翻译出稳定有功能的SMN蛋白质。SMN2位于着丝粒侧，作为修饰基因，与SMN1基因序列高度同源，仅有5个核苷酸序列的差异，其中位于7号外显子起始位置的一个核苷酸差异（SMN1是C，SMN2是T，见图2b）决定了SMN2与SMN1的本质区别，使得SMN2选择性剪切转录缺少7号外显子的转录本（图2c），翻译出不稳定的蛋白（图2d）。因而SMN2基因无法独自提供足够的维持人体运动神经元生存所必需的全功能（包含7号外显子的全长）SMN蛋白。但是有趣的是，SMN2的7号外显子在有些情况下并不是全部缺失，SMN2基因仍然能够产生一小部分（10%～15%）具有正常功能的SMN蛋白（图2d）。

图2.SMN1和SMN2基因转录翻译示意图

研究表明，95%的SMA患者为SMN1基因纯合缺失，即7号和8号外显子纯合缺失；其余5%为复合杂合突变，即一个等位基因缺失，另一个等位基因发生点突变（图3）。

图3.SMN1突变类型

此时，体内SMN蛋白几近缺乏，而SMN2基因作为替补队员其产出的微量SMN蛋白发挥了一定的补救作用（图4）。

图4.SMA患者体内SMN蛋白的表达示意图

由于SMN2在体内的拷贝数不一，决定了SMN2基因的拷贝数与疾病的严重程度呈负相关（表2）。

表2.SMN2对SMA表型的影响

三.SMA的诊断方法

SMA临床主要表现为进行性、对称性肌无力和肌萎缩，其临床表现变异较大，发病年龄从出生至数十岁不等，患儿尤其是新生儿的临床症状常会与其他神经系统疾病混淆。文章开始的病例美儿最先被诊断为脑瘫，继而诊断为代谢病，经历了半年之久的痛苦治疗，最终才确诊为SMA。因此，对疑似SMA的患儿进行基因诊断十分必要。

目前，SMN1基因检测已成为SMA诊断的主要依据。由于SMN1基因7号外显子和8号外显子的缺失突变是SMA最主要的突变类型，因此，SMA的基因诊断较为方便。临床常用的基因检测技术有限制性片段长度多态性聚合酶链反应技术（PCR-RFLP）、变性高效液相色谱分析（DHPLC）、多重连接探针扩增技术（MLPA）以及定量PCR技术。SMN1外显子纯合缺失，则可以确诊SMA；对于含有1个SMN1基因拷贝数的患者，可以进一步通过基因测序，检测患者是否存在SMN1基因无义/错义/移码突变。

四.SMA的治疗

自SMA的首次报道至今已经有百年历史，其治疗直到遗传分子机制的阐明才初见曙光。遗传病因的精确发现为基于增加SMN蛋白表达以治疗SMA的策略提供理论基础。目前临床上治疗SMA的主要思路有：通过SMN基因替代、运动神经元保护或SMN2基因表达调节来提高全长SMN蛋白的表达水平。

SPINRAZATM（诺西那声钠注射液），美国FDA批准的迄今为止第一个也是唯一一种用于SMA的遗传治疗药物（图4）。其原理就是利用反义寡核苷酸，改变SMN2前mRNA的剪接，增加SMN蛋白的表达量。诺西那声钠注射液主要通过鞘内注射给药，直接将药物送至脊髓周围的脑脊液，临床数据显示，可以显著改善各类SMA的运动发育及降低婴儿死亡率。

令人振奋的是，我国药品监督管理局年7月宣布对在监管体系完善的国家和地区拥有临床研究数据的创新药物可实施优先审评审批程序，9月便将诺西那声钠注射液纳入优先审评审批程序。年2月国家药品监督管理局正式批准诺西那声钠注射液用于治疗SMA。与此同时，中国SMA诊治中心联盟成立，全国25家医院成为联盟的首批成员单位。目前国内售价为69.7万元，属完全自费药品，我们期待诺西那声钠注射液能早日纳入国家医保或者地方医保目录。

图4.诺西那声钠注射液

五.SMA的预防措施

尽管诺西那声钠注射液的上市为SMA患者及家属带来希望，但是SPINRAZATM仍然不能最终治愈SMA且价格极其昂贵。最重要的是，SMA人群携带率非常高，文献报道SMA携带者频率为1/40至1/60。因此，预防SMA的发生显得尤为重要，临床有效的措施：

1携带者筛查

SMA是严重致死、致残的常染色体隐性遗传疾病，人群携带率较高，尚无药可治愈。携带者筛查的目的就是要在正常人群中筛查出没有任何临床症状的携带者，一旦夫妻双方均被确定为SMA致病基因的携带者，便可及时寻求遗传咨询并做产前基因诊断，避免SMA患儿的出生，最大程度地减少SMA患儿给家庭带来的经济负担和心理伤害。

建议所有备孕女性，在孕前或孕早期进行SMA携带者筛查检测。如果本人为携带者，则再对其丈夫进行检测，双方均为携带者，建议遗传咨询接受生育指导。

2产前诊断

在胎儿出生前应用分子生物学及细胞遗传学检测手段，对胎儿遗传疾病做出诊断，为选择性流产创造条件。目前应用最广泛的是羊膜穿刺术。

以下几种情况需进行产前诊断：

若夫妇已经生育过SMA患儿，对患儿进行基因诊断确诊为SMA，再对夫妇做携带者检测，若均为携带者，于妊娠16-20周行羊膜穿刺，进行羊水SMN1基因产前诊断。

若夫妇生育过疑似SMA患儿，但患儿已经死亡若夫妇有再生育要求，可对夫妇进行携带者检测，若双方均为携带者，则进行产前诊断。

通过携带者筛查，若夫妻双方均为SMA携者，其生育SMA患儿的风险为25%。建议寻求遗传咨询，进行产前诊断。

3胚胎植入前遗传学检测（PGT）

PGT-M（PreimplantationGeneticTestingforMonogenic/SingleGeneDefects）胚胎植入前单基因遗传病检测，即在胚胎植入前进行染色体数目和结构以及目标致病基因的检测，挑选不致病的胚胎植入子宫，获得健康的后代。

主要大致流程包括两部分（图5）：

第一部分：①基因诊断及家系分析，在患者或疑似携带者的基因水平找到明确的遗传变异，并对家系样本进行验证；②根据致病基因，选择不同的捕获方法；③进行SNP（单核苷酸多态性）位点分析；④出具预实验报告。

第二部分：①活检胚胎进行全基因组扩增（WGA）；②靶向捕获测序及全基因组测序；③非整倍性分析、SNP位点分析及突变位点的检测；④选择正常胚胎移植。

图5.PGT-M流程示意图

生命是大自然最珍贵的馈赠，孕育生命、抚育生命是为人父母者最为幸福的事，但这其中的过程却是只能前行无法后退的单行线，当病痛与不幸降临，任何人也无法祈求上天给予重来一次的机会，但科技却能为期待成为父母的人们提供“先知”的可能，我们唯愿用自身所学，用科技的钥匙解开疾病的枷锁，为生命负责，为未来护航！

作者：王茜怡王晓红

编辑：刘闯刘忠尖

预览时标签不可点收录于话题#个上一篇下一篇

转载请注明：http://www.iodky.com/wadzz/11556.html