肌萎缩呈束周分布的青少年肌炎的临床与病

肌萎缩呈束周分布的青少年肌炎的临床与病理特点

作者：刘智陈琳任海涛赵燕环

文章来源：中华神经科杂志,,48(09)

目的

研究肌肉活体组织检查(简称活检)出现束周萎缩的青少年肌炎患者的临床及肌肉病理特点。

方法

对21例肌肉活检病理以束周萎缩为病理特征的青少年肌炎患者的临床资料和病理改变进行回顾性分析。

结果

临床表现：21例中11例确诊为青少年皮肌炎(典型皮疹)，9例为可能的青少年皮肌炎(不典型皮疹)，1例为混合结缔组织病。21例中19例有肌肉无力表现。9例肌酸激酶正常，4例轻度升高(3倍以下)，8例明显升高(3倍以上)，其中11例确诊的皮肌炎患者中10例肌酶正常或轻微升高。6例患者合并肺间质病变，11例抗核抗体阳性。2例合并EB病毒感染，1例巨细胞病毒感染。肌肉病理：21例均可见束周萎缩，其中4例束周萎缩形态学不典型，但相应束周肌纤维还原型辅酶、乳酸脱氢酶、细胞色素C氧化酶染色异常；12例免疫组织化学染色中9例显示膜补体攻击复合物染色阳性。比较分析发现肌酸激酶升高程度与肌纤维坏死相关，与束周萎缩无明显相关；膜补体攻击复合物沉积的标本中束周萎缩、局灶损伤及线粒体异常的病理改变更突出。

结论

肌肉萎缩呈束周分布现象主要见于典型或不典型皮肌炎，可能与免疫复合物沉积和小血管异常有关。

入组标准：—医院行肌肉活检显示存在束周萎缩，且年龄小于17岁的住院患者。结果共有21例患者入组，11例男性，10例女性，平均年龄10岁(2～15岁)。临床诊断均由儿科医生确定，患者监护人签署肌肉活检知情同意书，同时排除肌营养不良及代谢性肌病。

14例肌肉活检部位为股四头肌，7例取材部位不详，回避肌电图针刺部位和严重萎缩的肌肉。每例患者均在局部麻醉下，手术切取肌肉组织0.5～1.0cm3，立即用经液氮冷却的异戊烷固定，冷冻切片厚8μm，分别进行以下染色：HE、改良高墨瑞(MGT)、高碘酸Schiff反应(PAS)、油红O脂肪(ORO)、还原型辅酶Ⅰ四唑氮还原酶(NADH－TR)、乳酸脱氢酶(SDH)、细胞色素C氧化酶(COX)、酸性磷酸酶(ACP)、非特异性酯酶(NSE)、ATP酶染色(pH＝4.2、4.5、10.8)，光镜下观察。免疫组织化学染色(LSAB法)分别标记6种抗体来源(DAKO公司，丹麦)：CD4、CD8、CD20、CD68、Ⅰ型主要组织相容性复合物(MHI－Ⅰ)，膜攻击复合物(MAC)，DAB显色，光镜下观察，以棕色为阳性。

统计每例标本肌束数量，同时分别计数其中出现束周萎缩、局灶肌纤维损伤、肌纤维坏死、肌纤维再生、血管炎、内膜炎及NADH、SDH、COX染色异常的肌束数量。

采用SPSS13.0统计学软件进行统计学处理，计数资料采用例(%)的形式表示，组间比较采用卡方检验，T值为0时采用Fisher精确概率分析，P0.05表示差异有统计学意义。

21例中11例为确诊的青少年皮肌炎，9例为可能的青少年皮肌炎[其中1例诊断为临床下无肌病性青少年皮肌炎(即临床出现皮肌炎典型皮疹6个月及以上，临床仍无肌病症状且肌电图及血清肌酶正常，但肌肉活检发现束周萎缩)[1,2]]，1例诊断混合结缔组织病。21例中19例出现四肢近端无力，4例出现吞咽困难及饮水呛咳，6例出现抬头费力，6例出现肌肉疼痛，2例临床上无明显肌无力症状，其中1例肌电图及肌酶也正常，另一例肌电图提示肌源损害但肌酶正常。21例中17例出现皮疹(均由皮肤科或免疫科专科医生会诊认定)，包括7例Gottron征，10例向阳疹，5例面部、腹部及四肢伸侧红斑。

4例未发现皮疹，1例(例2)发现髂关节附近软组织钙化。1例(例14)发现双上肢脂肪萎缩明显。1例(例7)病程中出现四肢及面部非凹陷性水肿。4例伴关节疼痛。2例伴有发热症状。5例在肌肉活检前应用激素(例1、例7和例14足量激素应用史达3个月以上，例15足量激素应用2个月，例21足量激素应用1个月)。例1和例13合并EB病毒感染，例19合并巨细胞病毒感染。

21例中6例胸部CT提示肺间质病变改变(例9、10、14、16、17、18)，包括小结节、索条影、斑片状实变影及肺纹理厚，但未见明显毛玻璃及蜂窝样改变。2例同时行皮肤活检(例11、16)提示：可见少许坏死角质形成细胞，基底层点状液化变性，真皮层水肿，真皮血管周围炎性细胞浸润，胶原纤维肿胀(表1)。

表1

21例幼年型皮肌炎患者的一般临床资料

20例行肌电图检查，其中19例提示肌源性损害，1例正常(表1)。21例中9例肌酶正常，4例轻度升高(3倍以下；U/L)；8例肌酶明显升高(3倍以上；U/L)。21例患者血清自身抗体、抗中性粒细胞抗体、类风湿因子及抗组氨酰tRNA合成酶抗体均阴性，其中10例抗核抗体阳性(滴度1∶80；表1)。

21例标本切片中可计数的肌束数量为束，其中个肌束出现束周萎缩，每例标本出现1～20处束周萎缩。其中32束合并局灶肌纤维病变，束内出现小血管炎，42束出现肌内膜炎(图1，图2，图3，图4，图5，图6)。4例患者由于HE及MGT染色仅出现1～4处束周肌纤维小但无肌纤维变性，不能确定有束周萎缩，但NADH染色提示相应束周肌纤维异染，因此确定了束周萎缩改变(图2,图3)。

例7股四头肌活体组织检查，细胞色素C氧化酶染色见束周萎缩区域连续肌纤维染色淡或无染色(图5，箭头)，还原型辅酶Ⅰ四唑氮还原酶染色(图6)　见束周萎缩肌纤维染色深　×

12例患者免疫组织化学染色标记膜补体攻击复合物，其中9例呈阳性(肌束总数个)，3例阴性(肌束总数94个)。膜补体攻击复合物阳性组出现束周萎缩的比例、局灶肌纤维病变、血管炎及内膜炎的出现率均高于阴性组(表2)，差异具有统计学意义。

表2

21例患者肌肉主要病理改变与膜攻击复合物的相关性分析[例(%)]

肌酶正常或轻度升高组标本(13例，肌束总数个)中的束周萎缩比例、局灶肌纤维病变、内膜炎的出现率(表3)高于肌酶明显升高组(8例，肌束总数个)，差异具有统计学意义。肌酶明显升高组标本中肌纤维坏死及再生改变的出现率高于肌酶正常或轻度升高组(表3)，差异具有统计学意义。肌酶明显升高组多无典型皮肌炎皮疹(主要指Gottron征、向阳疹；表2，表3)。

表3

21例患者肌肉主要病理改变与血清肌酸激酶的相关性分析[例(%)]

文献报告的皮肌炎在青少年特发炎性肌病中可达80%～95%，年发病率为(1～4)/万人，女男比例为2.3～5.0∶1，平均发病年龄7岁，25%年龄小于4岁[3]。其他还有多发性肌炎及重叠综合征。肌肉活检发现束周萎缩对诊断青少年型皮肌炎具有一定特异性，本组资料发现有束周萎缩的青少年患者中52%(11/21)为典型的皮肌炎，43%(9/21)为可能皮肌炎，5%(1/21)为混合型结缔组织病，与文献报道比较接近，但对于不典型皮疹的患者需要随诊，以排除其他类型的结缔组织病的早期表现。

本组患者中4例伴关节疼痛症状，2例伴有发热症状。根据文献报道青少年肌炎患者岁数越大越容易出现关节炎，吞咽困难症状，但这也可能与年龄小的患者主诉能力差有关；而关节症状持续存在者被认为发展为叠加综合征的可能性更大；以肌炎症状首发的年轻患者常伴有发热，但年长者且病程3个月以上者也常出现发热症状[4,5,6]。

血清肌酸激酶升高是肌纤维损伤的血清学标志，与肌纤维损伤的数量和程度相关。本组21例患者中13例血清肌酸激酶正常或轻度升高，其肌病平均病程为6.1个月，其中2例活检前应用激素治疗。根据文献报道如果青少年皮肌炎未治疗且病程达5个月以上者血清肌酶倾向正常，可能与软组织钙化有关，且肌无力症状多数较轻[4]。但本组中仅有1例发现明显双上肢皮下脂肪萎缩，1例发现软组织钙化。

我们观察发现肌酸激酶正常或轻度升高者与肌酸激酶明显升高者比较，肌肉活检出现束周萎缩比例、合并局灶肌纤维病变、内膜炎及COX酶染色异常阳性率明显升高；而肌纤维坏死及再生则在肌酸激酶明显升高组更突出。10例伴典型皮肌炎皮疹的患者中9例肌酸激酶正常或轻度升高；10例无皮疹或典型皮肌炎皮疹的患者中7例肌酸激酶明显升高，尤其是5例皮肤红斑的患者中4例肌酸激酶明显升高，2例同时病毒感染明确。

提示典型的皮肌炎束周萎缩或局灶性肌纤维变性可能是以微血管病变为主，肌纤维损伤为继发急慢性缺血改变，因而血清肌酸激酶正常或仅轻度升高。而在非典型皮肌炎或其他结缔组织病的病理损伤机制可能还有细胞免疫攻击肌纤维，导致更多的肌纤维变性坏死，因而肌酸激酶明显升高。

大多数研究者认为束周萎缩的病理机制主要为小血管病变导致的缺血性继发性肌纤维改变，但人们随后在肌肉组织中发现了树突状细胞，提示也有固有免疫途径的参与。本组9/21例患者肌肉活检在束周萎缩邻近区域内未见到中小管径血管病变或血管炎；9/12例免疫组织化学膜补体攻击复合物染色显示束周萎缩区或局灶肌纤维损伤区域肌纤维间毛细血管阳性，1例束周肌纤维间毛细血管扩张明显(图4)；在膜补体攻击复合物阳性组束周萎缩的比例、合并局灶肌纤维病变、血管炎及内膜炎的出现率均高于阴性组，提示束周萎缩改变可能与免疫介导的小血管病变导致肌肉组织低灌注有关，与Kissel等[7]报道有所不同。

文献也报道青少年皮肌炎发生机制可能为早期毛细血管内皮细胞内管丝状包涵体形成，毛细血管内膜补体攻击复合物沉积而后毛细血管密度下降并出现束周萎缩[7,8,9,10,11]。但早期内皮细胞内包涵体形成原因仍不清楚，有学者推测与病毒感染相关[1]，本组报道中有3例同时分别感染EB病毒或巨细胞病毒，似乎支持这一假设。

本组报道的21例患者肌肉活检共个肌束中，个肌束出现COX染色变淡，而SDH及NADH染色加深，在这些肌束内可见束周萎缩或局部斑片分布肌纤维变性。在线粒体病变中肌纤维COX与SDH均深染，提示线粒体数量增多，而肌纤维坏死后COX和SDH均无染色。如果肌纤维COX淡染而SDH周边深染或正常染色提示线粒体功能异常，可由于mtDNA异常引起[12]。在线粒体病中由于原发线粒体基因或由于核DNA基因编码线粒体蛋白异常引起。

在皮肌炎血管病变突出也可以导致mtDNA全面的缺失，即mtDNA拷贝数量的减少或局灶的片段缺失引起编码的线粒体蛋白异常引起[12]。本组病理观察提示可能由于微血管病变导致肌纤维的急慢性缺血缺氧，继发肌纤维内线粒体异常。此外，本组4例患者肌肉活检HE染色仅出现1～4处束周个别肌纤维萎缩，无典型束周萎缩改变，但在相应区域NADH、SDH、COX染色提示束周肌纤维或局部斑片肌纤维胞质轻度异染，从而提示束周萎缩的存在，为临床诊断提供重要线索。

有研究者发现，青少年型皮肌炎患者充分治疗3个月后仍有Gottron皮疹及6个月后仍有Gottron皮疹合并甲床毛细血管异常者病程长，治疗预后不佳[13]。肌肉病理表现广泛的肌纤维损伤、严重血管病变、肌纤维间毛细血管丢失及肌核内移被认为与免疫干预难治及预后不佳相关[14,15,16]。

综上所述，本组青少年肌肉束周萎缩主要见于皮肌炎。62%的青少年肌炎患者肌酸激酶正常或轻度升高，与临床上肌肉受累表现不平行，提示肌酶正常也不能排除肌肉病变，尤其是束周萎缩。本组病理观察到中小管径血管炎与束周萎缩可能存在解剖学上的灌注关系；病变区域的肌间毛细血管存在膜补体攻击符合物沉积；束周萎缩肌纤维的线粒体相关酶学染色异常，提示束周萎缩的病理机制可能为小血管病变导致肌肉组织灌注不良。肌肉组织活检酶学染色和免疫组织化学染色有助于加强束周萎缩的病理诊断和免疫介导的病因学提示。

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