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罕见病与基因治疗一脊髓性肌肉萎缩症
作者lAt.zhou
编辑lUnica
前言
年风靡全球的冰桶挑战让“渐冻人”（ALS，肌萎缩侧索硬化症）为人们所知晓，然而还有许多人们遭受着不同罕见病的折磨，国际确认的罕见病种类在-之间。目前世界上并没有统一的发病率规定，WHO将罕见疾病定义为患病人数占总人口比例的0.65‰~1‰之间的疾病或病变，全球罕见病患者展总人口比例在2%-8%之间。由于病人数目少，药物研发成本高，而临床转化效益不高，绝大多数罕见病都没有对症上市药物。在这里，小编想通过《罕见病与基因治疗》这一专题，介绍一些罕见病，以及针对这些罕见病的疗法，希望这些药物早日上市，造福病人。
SMA是什么
脊髓性肌肉萎缩症（spinalmuscularatrophy,SMA）为常染色体隐性遗传疾病，表现为运动神经元缺失和渐进的肌肉萎缩、呼吸衰竭，通常导致婴儿早逝。SMA可以根据发病年龄与症状轻重分为SMA1-4型，其中SMA1型是最为严重的一种。60%的SMA患者在出生6个月内观察到1型的症状，这些患儿的呼吸系统严重衰竭，依赖于呼吸机维持呼吸，一般都在两岁之前死亡。婴儿死亡的头号遗传原因就是SMA1型。
▲SMA的分类
SMA的发生是由SMN1基因的突变导致的。在人5号染色体5q13处有两个几乎相同的基因：端粒的拷贝SMN1和着丝粒的拷贝SMN2。在健康个体中，SMN1基因编码了运动神经元存活蛋白（survivalofmotorneuronprotein,SMN），在运动神经元的存活过程中起到非常关键的作用。而SMN2基因与SMN1基因相比在位核苷酸有个C→T的不同，正是这个核苷酸的差异导致了SMN2mRNA在6号内含子和8号外显子的连接处发生可变剪切，结果导致只有10-20%的SMN2转录本编码了有完整功能的运动神经元存活蛋白SMN-fi，另外80-90%的转录本编码了一个截短蛋白SMNΔ7。SMNΔ7在细胞中会被迅速降解。
▲SMN1和SMN2基因可变剪接示意图
在SMA患者中，SMN1基因可能发生一系列突变从而导致SMN1基因不能够正确地编码SMN蛋白。但是几乎所有的人中，都至少有一个有功能的SMN2基因拷贝（多数人含有2-4个拷贝），因此仍能够编码少量的SMN蛋白（正常水平的10-20%）。低水平的SMN蛋白能够保证一些神经元存活，但是长远来看，SMN蛋白水平不足会导致前灰质柱和大脑中的运动神经元细胞不断死亡，进而导致肌肉失去神经支配与收缩能力，最后导致肌肉不断萎缩。
▲SMN1基因突变导致SMA
目前的疗法
根据SMA的成病原因，目前治疗SMA有多种方法。一是给患者提供完整的SMN1基因：AveXis公司的AVXS-目前正在临床实验中，且获得了FDA突破性疗法认定。二是调节SMN2基因的可变剪接，使其更多地编码完整功能的SMN蛋白。Biogen和Ionis制药联合开发的Spinraza，罗氏的RG以及诺华的LMI都属于此类。此外还有罗氏的Olesoxime能够起到移动神经元保护作用，以及Cytokinetics的Tirasemtiv能增强肌肉功能。
▲SMA在研药物pipeline
Biogen/Ionis—Nusinersen
由Biogen和Ionis制药联合开发治疗SMA的新药nusinersen，商品名Spinraza，在年12月23号被FDA批准上市。它是第一个上市的治疗SMA的特效药，对于那些患有SMA的孩子来说，这就是最好的圣诞礼物。
▲Spinraza将SMA患儿Cameron从死亡的边缘拉了回来
Spinraza是一种SMN2基因的反义核苷酸（ASO）药物。在正常情况下，异构核内核糖核蛋白hnRNP能够结合在位于SMN2pre-mRNA7号内含子上的剪接沉默子ISS-N1，从而促进可变剪接的发生，导致产生80-90%可被迅速降解的SMNΔ7。而Spinraza能够替代hnRNP结合到ISS-N1处，抑制可变剪接从而促进完整功能SMN-fi的表达，因此能够缓解SMA症状。
▲Spinraza的作用机理
由于Spinraza作用的靶点在于运动神经元细胞，所以它需要通过鞘内注射给药。Spinraza第一年治疗花费高达75万美元，是全球第三昂贵的药，一年后年花费可降至37.5万美元，但仍然让很多患儿家庭望而却步。尽管如此，Spinraza是目前SMA患儿的唯一希望，它在年销售额达到了8.84亿美元，有分析认为其销售峰值可达10-20亿美元。
Roche/PTC—RG
RG最初是PTCTherapeutics公司在SMA基金会的赞助下开发的小分子口服药物，利用了PTC的可变剪接技术平台。在年，Roche出资万美元与PTC达成合作，加入了开发的行列。目前RG正在Roche的领导下，进行SMA1型的二期临床实验FIREFISH以及SMA2型和三型的临床试验SUNFISH。
RG是一种邻二氮杂苯衍生物，它能够调节SMN2pre-mRNA剪接，促进全长SMNmRNA形成。与反义核苷酸药物相比，RG具有两个主要的优势：①能够口服，无需鞘内注射；②能够分布于全身，促进全长SMN蛋白在所有被SMA影响的组织中表达。在年7月SMA治疗大会上公布了RG临床实验的一些初步结果。实验证实了RG的安全性与良好的耐受性，随着剂量的增加，全血中SMN2全长/Δ7mRNA比例的与基准线相比，增加约为%。总生存率等数据还需要等进一步更新。
▲PTC筛选到的三个调节SMN2可变剪接的小分子
Novatis—LMI
LMI（Branaplam）是一款由Novatis研发的口服小分子药物。与RG相似，LMI也是一种一种邻二氮杂苯衍生物，通过调节SMN2pre-mRNA的剪接，促进全长SMNmRNA形成。然而LMI的临床实验却颇为坎坷，在年5月，由于动物实验显示LMI对神经，脊髓以及肾脏血管有一定损伤，临床实验被迫停止招募新患者。虽然在年9月，Novatis宣布重启在比利时，德国，丹麦和意大利的临床试验，同时在美国也递交了IND申请，但是安全性的问题给LMI的前景蒙上了一层阴影。
▲LMI分子结构
AveXis—AVXS-
SMA是由于SMN1基因的突变所造成的，而上述药物通过调节SMN2基因可变剪接并不能实现对SMA的根治。一个可行的想法是导入一个具有完整功能的SMN1基因替代原有的突变基因。得益于病毒载体的不断更新和基因疗法的进步，AveXis的AVXS-正走在治疗SMA的前沿。
该基因疗医院研究中心NCH开发，使用了scAAV9作为SMN1基因传递载体，在年十月获得了FDA快速通道资格且在年10月获得了孤儿药资格。在年4月1日，AveXis与NCH签订了一个独家许可协议开发此基因疗法，命名为AVXS-，开启了治疗SMA1型的临床实验，并于年7月获得FDA突破性疗法认证。
AVXS-有四个关键要素：首先是它使用了重组AAV9衣壳蛋白。不同于其他AAV血清型，AAV9能够通过血脑屏障（BBB），因此静脉注射就能够使SMN1基因传递到运动神经元，从而避免了伤害较大的鞘内注射。二是导入一个功能完整的SMN基因从而使病人SMN蛋白增加到一个适当的水平。三是使用了自身互补的AAV基因组载体（Self-白癜风如何治愈“爱心暖阳”北京中科情暖寒冬
