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病例分享线粒体脑肌病1例
作者：陆相朋等
河南中医院
摘自《临床儿科杂志》年第11期
病史
患儿，男，2岁2个月。9月龄时因发现运动发育落后5月余就诊。患儿4月龄时竖头不稳，不会翻身，四肢松软无力，医院就诊。
头颅MRI提示蛛网膜下腔增宽，枕大池扩大；肝功能检查示血清丙氨酸氨基转移酶U/L，天冬氨酸氨基转移酶U/L；尿有机酸分析未见异常；肌电图未见异常；心脏、肝胆胰脾、肾脏彩超未见异常。
给予保肝降酶药物治疗1个月后，肝酶降至正常，综合康复治疗3月余无效转来河南中医院。
患儿系G1P1，孕40周，剖宫产出生，出生体质量g，身长50cm，无产伤及窒息缺氧史，Apgar评分正常。生后黄疸持续约1个月，新生儿期易惊颤、哭闹。
父母健康，非近亲婚配，否认遗传病家族史。
体格检查
体质量7.5kg（1SD），身长68cm（1SD），头围45cm；
表情淡漠，反应迟钝，营养不良貌，皮肤黏膜未见异常；前囟1.5cm×1.5cm，平软；眼睑无下垂，眼距稍宽，鼻梁低平，人中长，耳位低，双眼内斜视。
胸廓不对称，肋外翻，心肺无殊；腹软，无膨隆，肝脾肋下未触及；脊柱侧弯、后凸。
追视、追听反应差，与人交流意识差；竖头不稳，不会翻身，不会坐，仰卧位呈非对称性颈反射姿势，四肢主动活动少，立位双下肢不能支持体重；安静状态下四肢肌力3+级、肌张力低下，外界刺激状态下肌张力明显增高，双侧腱反射可引出，双侧病理征阳性，踝阵挛阴性。
辅助检查
血、尿、大便常规未见异常。
传染病筛查未见异常。
甲状腺功能正常。
血清丙酮酸mol/L（增高），乳酸2.10mmol/L（轻度增高），乳酸/丙酮酸比值16.5（增高），同型半胱氨酸正常，血氨正常，丙氨酸氨基转移酶49IU/L，天冬氨酸氨基转移酶65IU/L。
肌酸激酶U/L，肌酸激酶同工酶32IU/L。
总胆固醇正常，三酰甘油2.32mmol/L。
25-羟基维生素D39.49nmol/L。
液相串联质谱法血液氨基酸及酯酰肉碱谱分析示天冬氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、瓜氨酸、鸟氨酸等多种氨基酸降低，丁二酰肉碱4.44mol/L（参考值0.2~2.5mol/L），乙酰肉碱47.47mol/L（参考值6~30mol/L）。
尿有机酸分析示乳酸水平升高，3-羟基丙酸、甲基丙二酸、甲基枸橼酸轻度增高，提示甲基丙二酸尿症及线粒体能量代谢障碍。
头颅MRI示双侧豆状核及尾状核萎缩伴长T2信号，双侧脑室扩张，双侧脑室后部白质T2W信号偏高，脑沟增深，双侧额颞部脑外间隙增宽。
脑干听觉诱发电位显示重度感音神经性耳聋。
喉镜示喉软化症。
24小时脑电图正常。
Gesell发育量表：适应性34（相当于2.8个月），大运动28（相当于2.33个月），精细运动11（相当于0.93个月），语言64（相当于5.34个月），个人-社交38（相当于3.27个月）。
入院诊断
发育落后原因待查：
①遗传代谢病？
②线粒体脑肌病？
肝损伤，先天性喉软化症。
基因检测
在知情同意前提下，留取患儿及其父母的外周静脉血，提取外周血白细胞全基因组DNA（QIAGEN），构建基因组文库，通过探针杂交捕获与遗传病相关基因的外显子及相邻内含子区域（50bp），并富集目的基因片段，通过高通量测序仪（Illumina）进行基因测序（北京金准科技基因科技有限公司）。
结果示患儿MUT、MMAA、MMAB等甲基丙二酸尿症相关基因检测未见可疑致病突变，SUCLG1基因发现2个杂合突变点，分别为c.CG（p.AP）和c.TC（p.DG）（图1）。
其中c.CG杂合突变为已报道的致病突变，来自母亲；c.TC杂合突变来自父亲，未见文献报道，但生物分析软件功能预测显示可能具有致病性。
提取外周血单核细胞线粒体DNA，稀释30倍至数字PCR芯片的最佳检测范围并定量，检测mtDNA拷贝数，以RNaseP为内参。结果显示，线粒体DNA拷贝数为/cell，为正常对照（.71~.14/cell）的68.4%（华大基因科技有限公司）。
最终诊断
SUCLG1基因相关线粒体脑肌病
讨论
线粒体病是一组导致儿童脑病的严重疾病，致死率、致残率很高，具有显著的遗传异质性和临床异质性，病因复杂。线粒体DNA耗竭综合征是线粒体病中一组罕见疾病，因核基因缺陷影响线粒体DNA复制和稳定，引起多种线粒体DNA片段的缺失，细胞分裂时产生的子细胞中线粒体DNA减少从而发病。
已知9种基因缺陷可导致线粒体DNA耗竭综合征，其中，TK2（编码胸苷激酶2）、SUCLA2（编码二磷酸腺苷-SUCLβ亚单位）、SUCLG1（编码二磷酸鸟苷-SUCLα亚单位）、RRM2B（编码核苷酸还原酶M2B亚单位）、DGUOK（编码脱氧鸟苷激酶）与TYMP（编码胸苷磷酸化酶基因）8个基因编码维护线粒体的脱氧核苷三磷酸蛋白质，参与线粒体DNA合成；POLG（编码DNA聚合酶）与C10orf2（10号染色体开放读码框2）基因为线粒体DNA复制所必需。
线粒体DNA耗竭综合征的临床表型复杂多样，取决于不同的基因型，主要影响某一特定的器官或一组器官组织，如肌肉、肝、脑、肾。根据临床表现。
线粒体DNA耗竭综合征分为4类：肌病型（TK2基因缺陷），通常在2岁前出现肌力及肌张力低下；脑肌病型（SUCLA2、SUCLG1、RRM2B基因缺陷），通常在婴儿期出现肌张力低下和严重的神经功能异常；肝脑型（DGUOK、MPV17、POLG、Cff2基因缺陷），多表现早发性肝功能障碍和神经系统受累；神经胃肠型（TYMP基因缺陷），患者于20岁之前出现进行性胃肠动力障碍及周围神经病变。其中MPV17的功能尚不明确。
SUCLG1基因相关脑肌病型又称为线粒体DNA耗竭综合征9型（OMIM#，脑肌病型伴甲基丙二酸尿症），为SUCLG1基因突变所致，影响大脑及身体其他系统发育，以常染色体隐性方式遗传。目前关于该病临床研究较少，至今全世界仅报道了14例SUCLG1突变导致甲基丙二酸尿症患者，共10余种相关基因突变被报道。Liu等曾报道了3例中国患儿，均为严重的脑病患儿，因轻度甲基丙二酸尿症受到重视。
SUCLG1与SUCLA2突变导致琥珀酰辅酶A连接酶（succinylCoAligasesucl，SUCL）缺陷。SUCL是线粒体三羧酸循环酶，催化琥珀酰辅酶A和ADP/GDP与琥珀酸和ATP/GTP之间的可逆反应。SUCL是由α亚基和β亚基所形成的异源二聚体，α亚基由SUCLG1编码，β亚基由SUCLA2或SUCLG2编码，SUCLA2编码ATP/ADP特异的β亚单位，SUCLG2编码GTP/GDP特异的β亚单位，分别形成A-SUCL和G-SUCL。A-SUCL和G-SUCL两种酶位于线粒体基质，可能在三羧酸循环中同时催化底物磷酸化。SUCL结合嘌呤核苷二磷酸，并调节核苷二磷酸激酶活性，在线粒体合成脱氧核糖核苷酸的补救途径发挥重要作用，其形成异常将会影响激酶的功能，从而降低mtDNA的合成，导致疾病。此外，SUCL功能缺陷使丙酰辅酶A向SUCL的转变受阻，引起甲基丙二酸尿症，患儿尿液甲基丙二酸、血丙酰肉碱轻度增高。SUCLG2主要在合成代谢旺盛的肝脏组织中表达，SUCLG1与SUCLA2主要在脑、肌肉中表达，因此SUCLG1与SUCLA2突变导致脑肌病及肝损害。
脑肌病型线粒体DNA耗竭综合征常见的临床特征为婴儿期起进行性加重的智力运动障碍，伴肌张力障碍、痉挛或舞蹈症、癫痫、肌张力低下、肌肉无力、脊柱侧弯、感音神经性耳聋、乳酸性酸中毒，血浆和尿中甲基丙二酸升高，脑皮质萎缩和基底节受累。SUCLG1突变患儿临床表现严重，通常有严重乳酸性酸中毒表现，多器官功能衰竭，常于婴幼儿期死亡。患儿多在6个月之内出现肌张力低下、肌肉萎缩和智力运动延迟，常伴进行性脊柱侧凸或后凸畸形、肌张力障碍、喂养困难、胃食管反流、感音神经性听力障碍、生长发育迟缓及呼吸功能不全导致频繁的肺部感染。其他异常如多汗、斜视、上睑下垂、癫痫发作等较少见。实验室检查方面，SUCLG1突变患者常表现高乳酸血症、轻度甲基丙二酸血症和酰基肉碱酯异常（C3、C4增高），尿液有机酸分析提示甲基丙二酸升高。肌电图显示运动神经元损害。MRI对诊断线粒体脑肌病具有一定的价值，脑基底神经节代谢旺盛，最容易受到能量代谢的影响，常在壳核、苍白球和尾状核T2呈高信号。患者肌肉中线粒体呼吸链酶活性通常表现为呼吸链复合物I、Ⅲ和Ⅳ联合缺陷，而复合物Ⅱ活性正常。线粒体DNA定量显示肌肉mtDNA含量降低。
与SUCLG1突变患者相比，SUCLA2突变导致的线粒体脑肌病型患者的临床表现较轻，患儿出生时正常，在婴儿期及以后发病。主要表现为肌病，无肝脏疾病，部分患儿为Leigh综合征样表现，如肌张力障碍、耳聋、肌张力减退、乳酸性酸中毒和甲基丙二酸血症。
SUCLG1突变患者A-SUCL和G-SUCL的活性完全缺失，故其临床表现比SUCLA2突变重，多数患者在新生儿期死亡，而SUCLA2突变患者残存G-SUCL功能，临床症状较轻，可有更长的生存期。此外，SUCLG1错义突变患者的临床症状较轻，可与SUCLA2突变患者表现相似，两者鉴别需依靠基因序列分析。
本例患儿于4月龄起病，四肢松软，生长发育迟缓，智力运动发育落后，姿势异常，未见严重乳酸性酸中毒表现。Ostergaard等研究显示，患者临床表型的严重程度更多与肌肉线粒体消耗量相关，临床表现严重的SUCLG1突变患者mtDNA拷贝数持续低于正常对照的15%，而SUCLA2突变患者和具有较温和表型的SUCLG1突变患者，mtDNA拷贝数为正常对照的15%～52%，mtDNA缺失较轻。Liu等报道3例中国患儿临床表现均较国外报道轻，外周血白细胞mtDNA拷贝数降至正常对照的68%～90％。与国外报道相比，本例患儿病情较轻，可能与mtDNA拷贝数降低程度较轻有关。此外，患儿胸廓畸形，脊柱侧弯、后凸，轻度表观异常（双眼内斜视，眼距稍宽，鼻梁低平，人中长，耳位低），与既往报道相符。本病患儿血丁二酰肉碱水平轻度升高，尿3-羟基丙酸、甲基丙二酸及其代谢产物浓度增高，需与甲基丙二酸血症相鉴别。丙酮酸、乳酸增高；肝功能、心肌酶异常；两侧豆状核及尾状核萎缩，两侧脑室后部白质异常；脑干听觉诱发电位异常，均符合本病临床特点。
SUCLG1基因相关脑肌病型线粒体DNA耗竭综合征临床表现复杂，诊断需要综合分析临床表现、实验室检查、生化代谢结果及头颅影像学检查等，确诊则需要依靠基因检查。本例患儿就诊时主要临床表现及相关检查结果提示甲基丙二酸血症、线粒体脑肌病可能，使用靶向捕获二代测序技术，患儿MUT、MMAA、MMAB等甲基丙二酸尿症相关基因检测未见可疑致病突变，SUCLG1基因检出2个杂合突变点，确诊为SUCLG1相关脑肌病型线粒体DNA耗竭综合征。其中c.CG为Liu等首次报道的突变，编码区第号核苷酸由C变为G，为错义突变，对蛋白功能造成影响。c.TC为新突变，HGMDpro数据库未见报道，Mutationtaster、SIFT及Polyphen2软件预测可能具有致病性。c.TC突变使天冬氨酸（Asp）变成甘氨酸（Gly）(p.DG)，使得酸性氨基酸变成非极性疏水性氨基酸，可能改变了蛋白的结构从而导致疾病。
本病尚无有效治疗方法，左卡尼汀、肌酸、辅酶Q10、B族维生素和抗氧化剂（如α-硫辛酸、维生素E和维生素C等）已用于对症治疗，然而其有效性尚缺乏有力证据。肝移植及肝细胞移植可作为本病治疗的方法之一，我国尚缺乏相关经验。本病临床表现缺乏特异性，预后较差，大多数患儿因合并感染于儿童期死亡。对于不明原因的智力运动发育落后、肌张力低下、听力障碍伴高乳酸血症、轻度甲基丙二酸血症的患儿，应高度警惕本病的可能。在明确基因诊断的前提下，可帮助患儿父母进行下一胎的产前诊断。
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