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ICU获得性虚弱的发病机制危重病中的骨
重症行者翻译组梁艳译
重症患者容易并发危重病多发性神经病（criticalillnesspolyneuropathy，CIP）和危重病多发性肌病（criticalillnessmyopathy,CIM），患者要从这两种并发症相关的躯体失能状态下康复则是一个漫长的过程，这类患者从危重病中存活下来往往只是这艰难历程中的一个开端，CIP和CIM可以单发，也可以合并存在，这就构成了ICU获得性虚弱（ICU-acquiredweakness，ICUAW）。在危重病患者中，肌肉萎缩进展得很迅速，这已成为重症医学中优先重点研究的内容。本文主要强调当前关于肌肉损耗涉及到的细胞和分子机制的相关知识。
危重病过程中的多种因素均可诱发肌肉萎缩，包括：长期卧床、深度镇静和肌松剂的使用引起的肌电沉默等。与此同时，炎症、能量应激、糖皮质激素和神经损伤（如：CIP，创伤）等多因素组合而引起快速、严重的肌萎缩，并可持续很长一段时间。由于肌肉的再生和恢复能力各不相同，可以从危重病的急性期延长到恢复期，因此存在即时的和长期的后遗症，包括：机械通气时间延长，ICU总病死率和入ICU后早期病死率增加，躯体残疾，以及长期存活者的生活质量受影响等。
肌肉萎缩是由于肌肉蛋白质合成与失控性降解之间的不平衡所致。危重病中肌肉损耗的特点是肌球蛋白和肌球蛋白相关蛋白的明显并优先的损耗，这与慢性废用引起的肌肉萎缩是不一样的。
泛素蛋白酶系统（UPS）是肌肉蛋白水解的主要调节因子，已有各种证据表明，在危重病（脓毒症，烧伤）动物模型中及重症患者肌肉损耗的急性期中，UPS的活性是增加的。泛素连接酶是主要调节蛋白，它通过精确的蛋白-蛋白相互作用域来结合降解目标，为这种蛋白水解系统提供了特异性。UPS的活化是由许多上游刺激引起的，例如：促炎细胞因子（TNF-α，IL-1，IL-6），氧化和能量应激以及机械沉默等。这些刺激反过来也会和下游信号衔接共同参与UPS的激活。现已有有关蛋白水解的详细综述，例如，TNF-α的信号分别通过NFκB和促细胞分裂剂激活性蛋白激酶途径引起泛素载体蛋白和泛素连接酶的表达增加，从而增强了UPS的功能活性，导致肌肉损耗。与UPS相比，选择性较低的自噬，能够降解包括线粒体在内的蛋白质以及更大的细胞结构。失控的自噬也会导致肌肉分解，它与肌肉损耗之间的相关性已在ICU人群和危重病多发性肌病（CIM）动物模型中得到了证实。迄今为止，所有的数据均提示钙蛋白酶或组织蛋白酶类蛋白酶对肌萎缩的作用均较小。蛋白质合成受到抑制也可能是重症患者肌肉损耗的重要原因。当肌肉只是简单的休息或没有负荷对抗时，蛋白合成即开始减少。mTOR1是关键且重要的蛋白合成启动因子，它受到mRNA转录的调节，同时在AKT信号网络的上游受到正向部分调节，而AKT信号网络又受到生长因子、营养素和正能量平衡所刺激。静态肌肉拉伸和其他它刺激也可以以不依赖AKT的方式刺激mTOR1。在危重病患者中，肌肉蛋白质合成增加和减少均有所报道，这取决于所评估的人群和评估时间。因此，缓解蛋白过多分解的治疗方法可能具有增强治疗的相关性，所以对减少肌肉萎缩至关重要，不管其蛋白的合成状态如何。重要的是要认识到，早期的分解代谢反应是否为危重病患者提供了适应性和有益的生存优势，因此，抑制蛋白水解以保存肌肉可能需要慎重考虑，同时还需注意抑制的时机和程度。
最近，线粒体网络的调节已被证实在决定肌肉的体积大小中起关键作用。线粒体在急性危重疾病患者的肌肉中是受到破坏的;它的超微结构被破坏，同时出现功能受损。动物研究表明，线粒体大小的调节可能在CIM中起到关键的作用。线粒体的大小和形态由裂变和融合之间的平衡决定。融合蛋白Mfn1和Mfn2的肌肉特异性缺失会引起肌肉萎缩，同样，通过裂解蛋白Drp1和Fis1的过度表达而增加裂变，会导致自噬和肌肉萎缩的加重。此外，受损的线粒体会产生活性氧和细胞ATP耗竭，从而诱导蛋白水解。
肌肉质量也受周围神经传入的影响;去神经支配也会引起肌肉萎缩。现在人们已经把大部分的注意力集中在包括CIP在内的外周神经损伤当中，但有关探讨神经肌肉接头（neuromuscularjunction，NMJ）的状态和维持的研究还非常少。最近，在老年人中进行的有关肌肉的研究表明，NMJ退化是与年龄有关的肌肉减少症的重要根本原因，并且这可能是未来在危重病患者中进行肌肉损耗的研究的新焦点。此外，通过microRNAs来进行的肌肉质量表观遗传调控或许也是未来ICU的一个研究领域。
以上讨论主要集中在危重病和短期（如：数周）动物模型的急性期阶段。已有研究证实，在患者转出ICU后数月内仍然存在持续的肌肉萎缩，但很少有相关研究来评估其中潜在的分子机制。一项试验性研究表明，其中的机制并不是持续的蛋白分解，而是肌肉再生受到了损害。转出ICU6个月之后仍出现萎缩的肌肉主要表现为肌纤维横截面积的减小，这意味着肌肉变得肥大的能力受损，此外还存在卫星细胞数量的减少。目前这种减少的肌肉干细胞群的再生能力是否受到影响，以及是否是导致了肌肉体积缩小的原因，这仍未清楚。
根据我们对目前ICU中肌肉质量调节管理的认识提出两点基本的看法，首先，在疾病的急性阶段，蛋白的水解是大量上调的，这种情况必须要得到缓解，无论我们采用何种方法来促进蛋白质合成及提高其生长的能力（图1）。第二，对于那些存活者来说，肌肉质量似乎发生了持久的变化–不能再出现肌肉肥大或增生。ICU的预防措施以及转出ICU后和康复过程中的干预措施将需要考虑如何有效干预这些病理机制。
图1.危重病患者中的肌肉萎缩。在危重病患者住ICU期间，多个上游事件的作用触发了骨骼肌内蛋白水解信号的增加和自噬的改变，这超过了蛋白的合成并导致肌肉的萎缩。随着危重病肌肉的相关问题得到解决之后，蛋白水解和自噬能力恢复到基线水平，但萎缩的肌肉可能受到了持续的损害，并且由于肌肉肥厚和/或增生能力不足而使得肌肉的质量无法恢复。，ROS活性氧化类。
