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SMA脊肌萎缩症基因研究
马上到过年了，昨天在脑病11科会诊一名非常聪明伶俐的、也非常漂亮的小男孩，令我非常心理不平静。缘于患儿的疾病的诊断与目前患者的智能超常的不相匹配。临床患者表现为进行性四肢无力，发病于9个月以后，从双下肢开始，现在累及四肢，四肢近端重于远端，下肢重于上肢，面部肌肉正常，表情正常，可以说能谈笑风生。膝腱反射消失，病理征阴性。深浅感觉患儿表达清晰无异常，括约肌也正常。肌肉容积略缩小。外院检查SMN1基因提示外显子7杂合子缺失，使得许多专家感觉临床与基因的检查结果的对应性不充分。
那么到底SMA的发病基因是怎么回事呢？
这种疾病本身就是运动神经元病的一种，但是是常染色体的阴性遗传的的神经肌肉疾病，什么意思呢？第一这种疾病是仅侵犯的是下运动神经元；第二、这种疾病的问题出在了常染色体的5号；第三它的发病必须是纯合子，因为是隐性遗传致病基因的有问题是核心。现在研究发现的致病基因有三个，是SMN即运动神经元生存基因，这个基因有9个外显子，96.4%是SMN的纯合子缺失，3.6%是杂合子缺失。第二个是NAIP基因这个基因有17个外显子，这个基因的名字叫做神经元凋亡抑制蛋白基因。这个基因研究认为是SMN的修饰基因，与发病的直接关联性未确定，但能肯定的是在SMN基因缺失的基础上再有其缺乏时，疾病就很重，死亡的时间明显缩短。第三个基因是P44基因，这个基因的致病开始时怀疑，现在基本上认为是SMA大片基因丢失的伴随现象。还有第四个基因现在认为是SMA的表型修饰基因。
以上分析了四种与之研究相关的基因，但是发病的基因仍然是SMN基因为核心，绝大多数是纯合子，但是也有极少患者是杂合子发病。这种基因的外显子缺失为什么只侵犯脊髓前角的神经元呢？这么高的选择性人们尽管有三种猜测，但是目前还没有统一的认识。但是脊髓前角细胞的凋亡调节障碍及神经元的变性是结果。
在去年，SPINRAZA获得美国食品药品监管局(FDA)的批准，成为美国首个也是唯一获批的SMA治疗药物，这也是从西医角度目前治疗的第一个药物，是具有划时代的无药可治的千年空白。年12月23日是个里程碑的时间，这种药物Spinraza剂型为注射剂，可直接注射到围绕脊髓的体液中，适用于各类SMA患者。Spinraza是一种反义寡核苷酸（ASO），旨在改变SMN2基因的剪接，以增加全功能性SMN蛋白的生产；在临床研究中，Spinraza治疗显著提高了SMA患者的运动机能。所以对于患者的运动障碍是个福音。
研究发现，Spinraza表现出良好的安全性，该研究显示，患者接受Spinraza治疗15个月后，Hammersmith运动功能评分量表（HFMSE）平均提高4.0分，而未接受治疗的患者平均降低1.9分，数据具有统计学显著差异，达到了研究的主要终点。在临床治疗中，HFMSE提高3分及以上被认为具有临床意义，这种直接作用于致病基因位点是SMN2，SMN1和SMN2仅有5个碱基的差异，主要体现在外显子7上。这种差异是的两种基因的产物的稳定性不同。而这个药是作用与SMN2的。不管怎么讲，目前是有药可治疗的疾病了。对于脑病11科的小可爱的患者来说，是福音。
另外SMA有四个亚型，根据起病的年龄来说的，婴儿型起病在6个月内，存活不超过2年；中间型起病在6-18个月，没有帮助是不能站立和行走的，可以存活超过2岁，有些到10-20岁左右。少年型的起病在18月以后，可以存活到成年人。成人型预后就更好一点。
但是对于中间型来说有两个疾病需要鉴别或者排除一下，一是维生素D缺乏症，除过肌无力之外，有特征性头颅，头大，胸廓和腕踝关节畸形，我们要注意区别；第二个病是糖原沉积症，肌肉无力，但是因为肌肉缺乏营养，所以肌电图应该是肌源性损害的表现，肌肉活检可以发现糖原沉积。所以我们诊断的时候除非SMN1的纯合子外显子7、和或8缺失外要谨慎。
通过这个患者的临床症状的特点及辅助检查情况，我们有机会学习一下SMA的特点，希望对于小儿出现进行的肌肉无力我们要诊断谨慎。
撰稿：闫炳苍
编辑整理：洪登攀
年2月8日（农历小年）
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