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科学逆转肌肉衰老的分子找到了斯坦福
斯坦福大学医学院HelenBlau教授的这项研究成果，一定是所有老年人梦寐以求的。
近日，Blau教授团队在顶级期刊《科学》上发表重磅研究成果[1]，她们发现一个调节肌肉量和强度的关键分子，在小鼠身上阻断这个分子可以逆转衰老相关的肌肉功能衰退，只需一个月的治疗，老年小鼠的肌肉力量就可以增强15%-20%。
看到这个研究成果，本奇点糕内心激动不已。因为在我看来，人类惧怕衰老，有很大一部分原因是惧怕肌肉衰退，行动不便。如果步入老年依旧生龙活虎，行动自如，衰老何惧之有。
Blau教授团队的研究，让我们看到了让肌肉保持年轻、强壮的希望。
▲本研究论文截图
对于成年人而言，随着年龄的增长，大部分人都会逐渐感受到肌肉力量的下降。
步入50岁之后，这种真实无力感应该会越来越强。因为有研究表明，50岁之后人类平均每10年会损失15-30%的肌肉质量[2]，最终导致肌肉强度的急剧下降。
伴随肌肉功能丧失而来的，往往是生活质量的降低，以及各种疾病的发病率和死亡率的增加[3，4]。
遗憾的是，对于老年人肌肉功能的丧失，目前还没有获批的治疗方法。
早在年，Blau团队就在年轻小鼠体内发现，前列腺素E2（PGE2）能调节肌肉干细胞（MuSCs），是受损肌肉再生所必不可少的关键分子[5]。
基于此，她们推测，在衰老的过程中，PGE2的信号传导可能会出现问题，进而导致了肌肉功能随年龄衰退。
为了证实她们的猜想，她们使用液相色谱串联质谱（LC-MS/MS）的方法[6]分析了衰老肌肉中前列腺素家族分子的水平，发现衰老肌肉中PGE2和PGD2水平显著下降。
▲与年轻小鼠相比，老年小鼠肌肉中PGE2和PGD2水平显著下降
如此看来，确实与PGE2有关。那么PGE2的水平在衰老肌肉中为什么会降低呢？
Blau和她的同事将突破口放在了PGE2降解酶——15-羟基前列腺素脱氢酶（15-PGDH）上。
一检测，15-PGDH在老年小鼠的肌肉中确实发生了变化，与年轻小鼠相比，显著升高了！而且不仅是肌肉组织的15-PGDH水平升高了，连衰老小鼠的心脏、皮肤、脾脏和结肠组织都升高了。
▲15-PGDH水平在衰老的组织中普遍升高
那么这种现象在人类衰老组织中是否也存在呢？
为了确定这一发现与人类衰老的相关性，她们分析了年轻人和老年人类肌肉样本[7]的微阵列数据，发现与年轻人群（25±3岁）相比，15-PGDH的表达在老年人类（78±6岁）的肌肉组织中显著增加。
以上数据共同表明，15-PGDH应该就是衰老肌肉中前列腺素水平下降的潜在驱动因素。
基于此，Blau和她的同事推测，抑制15-PGDH的活性，可能会导致PGE2和PGD2水平的增加，进而改善老年小鼠的肌肉萎缩。
▲HelenBlau教授
为了证实上述猜想，Blau和她的同事先敲除了编码15-PGDH的基因。结果发现敲除衰老肌肉中编码15-PGDH的基因，会导致老年小鼠的肌纤维横截面积明显增加，但是在年轻小鼠中没发现这种显著差异。
此外，敲除老年小鼠肌肉中编码15-PGDH的基因一个月之后，老年小鼠的肌肉质量和肌肉力量均显著增加。
随后，Blau团队用15-PGDH的小分子抑制剂SW（SW）重复验证了上述研究成果。
Blau和她的同事每天给老年小鼠腹腔内注射SW，治疗一个月后，老年小鼠肌肉中15-PGDH的活性显著降低。随后采用LC-MS/MS检测到PGE2和PGD2的水平增加到与年轻肌肉持平。
组织学分析显示，SW处理后的老年小鼠肌纤维横截面积显著增加，这说明老年小鼠的肌肉萎缩有所减弱。用SW处理的年轻小鼠也表现出肌肉质量和绝对力量增加的趋势，与基线相比，跖屈肌力量差异达到统计学意义。
值得一提的是，SW处理对老年小鼠的影响远甚于年轻小鼠，胫骨前肌、腓肠肌和比目鱼肌质量的显著增加，以及跖屈肌的力量显著增加。
此外，对于年轻和年老的小鼠来说，耐力（在跑步机上耗尽的时间）都显著增加，这表明除了肌肉力量外，抑制15-PGDH活性还有一些系统性的有益影响。毕竟15-PGDH在衰老的心脏等组织中，表达水平也是升高的。
Blau和她的同事认为，上面的研究结果表明，系统性地降低衰老小鼠体内15-PGDH的活性一个月的时间，足以对抗骨骼肌萎缩和增强肌肉功能。
▲老年小鼠接受SW治疗后，多种肌肉量增加
在随后的研究中，Blau团队进一步证实，小分子SW确实是特异性地抑制15-PGDH了的活性；而且15-PGDH降解PGE2，才是肌肉功能衰退的关键。
至于这条信号通路背后的分子机制，Blau和她的同事也有了初步的研究。一个月的15-PGDH抑制，会导致衰老肌肉中PGE2水平的升高，进而触发线粒体生物发生和线粒体功能的增强。
她们还通过透射电子显微镜（TEM）发现，经过一个月的SW处理后，衰老的线粒体形态恢复为紧凑的圆形线粒体形态，变得类似于年轻的线粒体；而且肌纤维间线粒体的数量也有所增加。
▲老年小鼠接受SW治疗后，线粒体显著增多
总的来说，Blau团队发现了15-PGDH之前不为人知的功能，它对肌肉衰老有深远的影响，抑制15-PGDH的活性，可以让衰老的肌肉变得年轻，小鼠变得更有力量。
更重要的是，从整体上看，小鼠不仅仅增加了肌肉力量，耐力等系统性的表现也变得更好，这意味着抑制15-PGDH的活性，有可能也系统性地改善了小鼠的心肺功能。如果真是如此的话，Blau和她的同事可能发现了一种改善人类健康的新方法。
编辑神叨叨
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