问药从遗传入手首款一次性基因疗法对抗脊

年5月24日，onasemnogeneabeparvovec-xxxx（别名：AVXS-，商品名：Zolgensma）获FDA批准，用于治疗因SMN1的两个等位基因突变导致的年龄＜2岁的脊髓性肌萎缩症（SpinalMuscularAtrophy，SMA）患者。

本文将从以下五个部分带大家了解SMA及一次性基因替代疗法Zolgensma。

导读

1.罕见基因遗传性疾病SMA的病因，发病、生存情况及治疗现状

2.医院的临床研究结果成为Zolgensma获FDA批准的依据

3.Zolgensma的作用机制、推荐给药剂量、常见不良反应及价格

4.Zolgensma在其他国家的审批情况

5.Zolgensma治疗SMA正在招募的临床试验

1SMA的病因，发病、生存情况及治疗现状

脊髓性肌萎缩症（SMA）又称脊肌萎缩症，是一种严重的儿童常染色体隐性遗传的神经退行性疾病。

SMA在活产儿中的发病率约为1/，携带者频率约为1/54。根据发病年龄和疾病严重程度，SMA可分为四个亚型。

图1SMA的四种亚型

SMA的病因

SMA的主要病因是运动神经元存活基因（SMN）缺失或功能障碍，导致蛋白水平不足，进而引起脑干和脊髓运动神经元缺失、进行性肌肉萎缩及虚弱。

SMN有两种，SMN1是产生有功能的SMN蛋白的主要基因；SMN2则因在剪接过程中排除第7外显子，故产生很小部分的功能性SMN蛋白，但其基因拷贝数会改变疾病的表型，双拷贝的SMN2与SMA1相关。研究发现，SMN1出现双等位基因缺失且具有双拷贝SMN2的婴儿患SMA1的风险高达97%。

SMA1的发病及生存情况

SMA1是最常见且最严重的SMA亚型，占比约60%，发病年龄通常为0-6个月，中位发病年龄为1.2月龄，表现为肌张力下降、重度虚弱无力、无支撑的情况下不能独坐。

1岁以内的SMA1患儿运动功能迅速丧失，呼吸和吞咽功能急剧减退，最终需要机械通气和机械性营养支持以维持营养，并降低与误吸有关的呼吸风险。

具有双拷贝的SMN2基因的SMA1患儿死亡或至少连续14天，每天16小时（视为需要长期通气）无创通气的中位年龄为10.5月龄；无需长期通气的患儿存活至13.6月龄的比例为25%，存活至20月龄的比例仅为8%；无需器官造口术患者的中位生存期为8个月（95%CI6-17）。

图2SMA1患者的生存情况

SMA的治疗现状

SMA的治疗选择极少，患儿需要依赖呼吸机维持生命。目前，采用的治疗策略主要集中在提高运动神经元中SMN蛋白水平。首个专门治疗SMA的药物Nusinersen（商品名Spinoza）于年12月获FDA批准，Nusinersen是一种反义寡核苷酸（ASOs）药物，能够抑制SMN2在剪接过程中排除第7外显子。该药需采用4剂负荷剂量给药法，重复鞘内注射给药。

“

近年来，基因疗法在SMA治疗方面显示出了较好的效果，那么是否可以通过一次性给药的基因疗法达到治疗的目的呢？

”

2

Zolgensma获FDA批准的依据

来自医院（MoreHealth医院之一）的J.R.Mendell等研究者将目光投向了只需一次性给药的基因替代疗法Zolgensma，并开展了临床试验。名为START（1期）和STR1VE（3期）的临床试验结果成为本次Zolgensma获FDA批准的依据。

NEJM：START（1期）临床试验结果

START是一项开放标签、干预性、单臂1期临床试验，共纳入SMN1两个等位基因缺失，且具2个SMN2拷贝的有症状患儿15例，采取一次性注射给药。

结果显示，治疗1个月后，CHOPINTEND量表评分提高9.8分，3个月后提高15.4分，所有患者均存活至20月龄以上，且不需要机械通气（2年生存率达%）。该研究结果已于年11月2日登新英格兰医学杂志（NEJM）。

（图片来源于NEJM







































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