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新突破我院产前诊断中心省内首次成功利
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.11.12
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我院产前诊断中心胚胎植入前单基因
遗传病检测（PGT-M）项目取得技术新突破
01什么是胚胎植入前单基因遗传病检测
胚胎植入前单基因遗传病检测（PreimplantationGeneticTestingforMonogenicdiseases,PGT-M）是一种辅助生殖技术与遗传学检测相结合的技术，其通过在植入前对胚胎进行特定的遗传学检测，选择不致病的胚胎移植，从而避免单基因遗传病患儿的出生。是生育单基因病患儿高风险夫妇最理想的生育方式之一。
02图为利用SNP单体型进行PGT-M检测的原理
什么是基因单体型
在PGT-M前通过家系预实验确定致病基因附近的单体型是PGT-M顺利进行的前提。单体型是个体组织中，完全遗传自父母双方中一个亲本的一组等位基因，又称单倍体型或单元型。通过在致病基因附近寻找遗传多态性标记位点（SNP或STR位点），并在家系成员中检测、比对这些遗传标记位点的携带情况，即可构建出与突变位点连锁遗传的单体型。在对植入前的胚胎进行检测时，只能活检少量细胞（通常为5~10个囊胚期滋养外胚层细胞）进行检测，为了保障检测结果的准确性，需要联合致病基因附近的连锁标记位点（单体型）一起检测。
然而，对于一些新发（denovo）突变的携带者，由于其亲本并不携带相关突变，不能通过家系分析构建出单体型，给其PGT-M检测带来了阻碍。
01
案例
今年6月，一对具有两次不良生育史的夫妇来我院就诊。该夫妇双方临床表现未见明显异常，
第一胎足月剖宫产生育一男孩，出生时哭声小，肌张力低，不能抬头，于出生后4个月左右去世。
第二胎足月顺产一女孩，出生时未见明显异常，随后逐渐出现肌无力症状，呼吸困难，于出生后7个月左右去世。该女性患儿生前的基因检测结果发现，其SMN1基因的7、8号外显子纯合缺失，其父母均为SMN1基因7、8号外显子缺失杂合携带者。
根据其临床表现和基因检测结果，该女性患儿被诊断为脊髓性肌萎缩症。其同胞哥哥（第一胎已去世的男性患儿）也为脊髓性肌萎缩症患者的可能性大。
根据上述检测结果可知，该夫妇每次妊娠将有25%的概率生育脊髓性肌肉萎缩症患儿。为了避免上述患儿的出生，该夫妇选择PGT-M的方式进行生育。
在PGT-M前通过家系预实验构建致病基因附近单体型时，由于该家系的两位患儿都已经去世，而且均没有留取可供预实验检测用的生物样本和基因组DNA，因此我们选择通过分析该夫妇及其双方父母来构建单体型。该夫妇的双方父母的基因检测结果显示：女方的父亲携带SMN1基因7、8号外显子杂合缺失突变，其母亲不携带这一突变；男方的父母均不携带SMN1基因7、8号外显子缺失突变。由此推测，女方携带的SMN1基因7、8号外显子缺失突变遗传自其父亲，男方携带的SMN1基因7、8号外显子缺失突变为新发突变的可能性大。那么由于男方父母不携带致病突变，我们无法通过家系分析构建出男方致病基因附近的单体型，为其PGT-M的顺利进行带来了障碍。02
该技术属省内首次
一切以病人为中心不仅是我们的服务宗旨，更是初心与使命。针对患者的情况，刘艳秋副院长指导我院PGT团队，制定了通过检测分析男方外周血及其单精子的遗传物质，构建男方致病基因附近单体型的检测策略。在取得男方精液后，我院辅助生殖中心的技术人员成功从精液中分离出12枚单精子。随后，我院产前诊断中心分子组的技术人员成功在单精子样本中对SMN1基因7、8号外显子缺失突变进行了检测。最后，通过利用靶向捕获高通量测序的方法对男方外周血DNA、两枚不携带SMN1基因7、8号外显子缺失突变的单精子和一枚携带SMN1基因7、8号外显子缺失突变的单精子进行检测，成功构建出男方SMN1基因附近的SNP单体型，使该家系顺利通过PGT-M预实验，为其后续的PGT-M检测扫除了障碍。
这一病例是我省PGT-M项目中首次通过单精子分析构建致病基因附近SNP单体型的案例，表明我院PGT团队已掌握单精子分离、单精子致病基因突变位点检测、单精子靶向捕获测序等先进技术，能够更好的为拟通过PGT-M方式生育后代的准爸妈提供更加精准医疗服务。
遗传晓
知识
什么是脊髓性肌萎缩症（SMA）
脊髓性肌肉萎缩症（SpinalMuscularAtrophy,SMA），是一种呈常染色体隐性遗传的高致亡性、致残性神经肌肉疾病。患者脊髓内的运动神经元受到侵害后，会逐渐丧失包含呼吸、吞咽等各种运动功能，从而威胁生命。该病已被列入国家卫健委等五部门联合发布的《第一批罕见病》目录。作为一种相对常见的罕见病，SMA在新生儿中的发病率为1/-1/，是导致两岁以下婴幼儿死亡的头号遗传病。目前，针对该病国内尚无经济有效的治疗方法，今年刚上市的治疗SMA的新药Spinraza，第一年的治疗费用约为万元，随后每年的治疗费用约为万元。
绝大部分SMA患者（95%）由于SMN1基因第7号外显子纯合缺失导致。普通人群中，每40-50人就有一个是SMN1基因第7号和（或）第8号外显子缺失突变的杂合携带者（没有任何症状）。若夫妻双方恰巧都是携带者，则每次怀孕，孩子都有25%的概率会患病，50%的概率会像父母一样成为不发病的携带者，25%的概率完全健康。
文：陈佳编/校：徐永华谢康
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