肌萎缩侧索硬化症运动神经元病研究进展

运动神经元病（MND）是病因及发病机制目前尚不完全清楚的、累及脊髓前角细胞、脑干运动神经核及大脑皮层椎体细胞的慢性进行性疾病。大多数为散发病例，5%~10%为遗传性，其中1/5检出为SOD1基因突变，该基因编码铜锌超氧化物歧化酶。散发病例1%~2%存在SOD1基因突变。

?年Aran首先根据临床表现提出进行性肌萎缩（PMA），认为是肌肉病变（年Duchenne也呈描述）。

?年Bell发现脊髓前根变细认为是脊髓病变所致。

?年法国（巴黎）的Luys和英国（伦敦）Lock发现脊髓前角细胞变性。

?年Duchenne提出PBP

?年Charcot和Joffroy将临床和病理结合提出ALS（也称CharcotALS）。还发现部分病人只有锥体束损害（年Spiller1提出PLS）。

?年Brain将ALS、PBP和PLS称MND。

?年Rowland提出用MNDs囊括前角细胞和运动系统病包括SMA。

?原发性MND新分类

?肌萎缩侧索硬化症（ALS）

?进行性球麻痹（PBP）进行性脊髓性肌萎缩（PMA）

?原发性侧索硬化症（PLS）

?家族性ALS

?青少年ALS

?MadrasMND

?单肢MND（或单肢肌萎缩、平山病等）

?散发ASL综合征

（1）CharcotALS、PMA、PBP、PLS

（2）ALS+痴呆和/或锥体外系损害

（3）MadrasALS

（4）单肢肌萎缩（平山病）

（5）ALS伴有NF基因突变和缺失

（6）关岛ALS

?家族性ALS综合征

（1）21号染色体连锁（SOD1基因突变）

（2）2号染色体连锁（突尼斯，隐性遗传）

（3）常染色体显性遗传，与染色体21无关

（4）9号染色体连锁的青少年ALS

（5）15号染色体连锁（突尼斯，隐性遗传）

（6）家族性关岛ALS

ALS/MND研究热点

一.病因及发病机制方面的研究进展

?SOD1基因突变

?蛋白质与神经变性病

?转基因动物的研究

?兴奋性氨基酸毒性作用

?线粒体过氧化损害在发病机制中的作用

二.临床研究（诊断标准、神经心理）

三.神经电生理

四.影像学研究

五.多方位治疗前景及护理

MND的流行病学

?好发年龄中年人

?发病率1~5/10万，80%为ALS，致残

率极高

?病程一般为2~5年

?死亡原因呼吸肌麻痹或其它并发症所致的呼吸衰竭

ALS/MND临床和诊断进展

一.年西班牙ElEscorial会议诊断标准

?确诊ALSUMN+LMN的症状和体征（球+两个以上部位）

?拟诊ALS至少两个部位UMN+LMN受累

?可能ALS一个部位UMN+LMN受累；两个或两个以上UMN受累。

?疑诊ALS两个或两个以上LMN受累

二.年美国弗吉尼亚AirlieHouse标准

?临床确诊ALS

?临床拟诊ALS

?实验室辅助可能ALS

?可能ASL

一.进行性病程

二.典型的临床症状和体征

三.神经电生理检查（EMG、MEP、

SFEMG）

四.头颅MRI：皮质脊髓束、内囊和大脑脚

长T2信号

?典型病例90%~95%可确定诊断

?早期病变，43%误诊的机会

?胸锁乳突肌、胸段脊旁肌和舌肌EMG

?SFEMG

?发病年龄：Ranganathan等报告年轻人发病预后相对较好；发病年龄越晚预后越差

?首发症状：下肢受累逐渐累及上肢最后累及球部者存活时间较长；球部为首发症状，有明显的UMN受累者预后相对较好

?受累部位：球部和肢体上、下运动神经元同时受累预后较差。

?SFEMG：无阻滞预后相对较好。

?其它因素：美国Rudnicki对85例ALS的研究结果认为心脏病和吸烟者预后差和高血压对预后无明显的影响。

一.认知功能障碍

英国Abrahams等将病人分成伴有认知功能障碍（ALSi）和不伴有认知功能障碍（ALSu）两组，行fMRI和结构MRI检测，并与年龄匹配的正常人对照。

?ALSi组：（1）词汇流利fMRI结果提示病人扣带回前部（24、31和33区）和运动辅助区（6区）异常。（2）结构MRI显示额叶白质、扣带回前部和颞叶中部白质低密度。

?ALSu组：与对照组比较无明显的差别。

?球型ALS以上功能损害更明显。

二.精神心理障碍

主要表现为焦虑、激惹、无望或抑郁。英国的Atkins等研究46例病人对疾病接受和理解的程度与抑郁和焦虑评分的相关性，发现“评分”与对疾病严重性的了解程度呈明显的正相关（r=0.，P=0.；r=0.，P=0.）。因此应重视ALS病人的心理咨询和治疗。

ALS/MND的病因及发病机制研究

一．线粒体病理和氧化损伤

?早期线粒体形态和功能异常，在神经元细胞坏死和细胞调亡过程中起重要的作用。

?肌肉活检可见线粒体钙水平升高，复合物I活性减低和细胞色素C氧化酶阴性的肌纤维增多。

?脊髓前角细胞内细胞色素氧化酶活性减低，而核基因组编码的琥珀酸脱氢酶活性正常

?散发病人血浆、尿和脑脊液中代表DNA氧化损伤标记物8-羟基-2-脱氧鸟嘌呤水平增高。

?COX活性降低，在大多数神经元中围绕在细胞核周围。

?线粒体酶活性降低的原因可能是由于线粒体基因组氧化损伤导致特异性基因突变或缺失所致。

?另外胶质细胞增生和NOS在运动神经元变性中也起一定的作用。

?家族性MND转基因小鼠模型的研究，发现含有G93A和G37RSOD1基因突变的NSC34细胞中线粒体复合物II和复合物IV与正常对照比较明显减少（P0.01）。

?改善线粒体功能的治疗原则将有助于的ALS的治疗。

?肌酸可延长转基因鼠的生存期。

二.蛋白质与神经元变性

神经丝转运、磷酸化和谷氨酸兴奋毒性在ALS发病中的作用。用谷氨酸处理培养的神经细胞，测定神经原纤维的转运发现谷氨酸可使磷酸化作用增强和神经丝转运减慢。SOD1基因突变小鼠在病理过程的早期也可见神经丝转运减慢。

?ALS病人中也可见神经丝的异常集聚，提示有神经原纤维转运异常或缺陷。

?美国NIH的Strong等人报告了脊髓运动神经元内磷酸化高分子神经丝亚单位蛋白（NFH）集聚在发病机制中的作用。

11例临床确诊的ALS尸解病人的颈脊髓神经元中提取NFH并与非ALS组对照。结果发现NFH的理化特性在ALS组和对照组之间无明显的差别，可能与正常磷酸化的NFH积聚在特定的部位有关。

?意大利的Migheli等应用免疫组化方法研究P38MAPKs（Mitogen-activatedproteinkinases）在ALS病人和转基因小鼠（TgSOD1G93A）脊髓中的表达，发现P38MAPKs免疫活性在病人和TgSOD1G93A的脊髓运动NC核周围增强，特别在萎缩变性的NC和反应性星形细胞中更明显。

?P38MAPKs在胶质细胞中的活性可能是增加神经毒性NO释放的基础。以上发现说明P38MAPKs可能对ALS的发病有一定的作用，并为P38阻滞剂治疗ALS提供了理论依据。

三.基因突变

?目前公认SOD1基因突变与ALS有关。

SOD1是一种在人体所有细胞内高表达的蛋白，其重要功能是通过其蛋白活性部分的Cu2+催化2O2—+2H+?H2O2+O2以清除超氧基.。超氧基可氧化蛋白及过氧化脂质等，引起细胞变性。

?迄今世界范围内的ALS病人中，已经发现83种基因突变，D90A是最常见的SOD1基因突变形式。

?D90A突变纯合子散在于世界各地。

?Skvortsova等提出D90A突变在斯堪地尼维亚（Scandinavia）病人中的出现机率最高。

?爱尔兰Alexander的研究结果发现1~4%的散发ALS和10~25%的家族性ALS存在SOD1基因突变，说明无论是散发ALS还是家族性ALS，SOD1基因均可导致发病。

?我国尚未发现SOD1基因突变。

?法国Hand首次报告一家族性常染色体隐性遗传ALS病人SOD1基因有两个突变D90A和D96N，说明D90A可为显性也可为隐性，两个突变同时存在才可发病。

?法国的Corcia报告ALS与婴儿脊肌萎缩症可存在于同一家族，基因研究结果未发现两者之间的关系。

四．谷氨酸转运蛋白

?mtSOD1通过过氧化损伤使EAAT2转运蛋白（excitatoryaminoacidtransporter）减少而影响在谷氨酸的转运，见于散发型ALS和mtSOD1小鼠模型。

?美国的Rothstein等研究发现，在转基因G93A小鼠EAAT2的过度表达使疾病发作明显延迟。该结果为EAAT2的基因治疗、各种诱导EAAT2蛋白和功能的药物和营养因子的治疗、增加EAAT2表达的脊髓神经细胞移植和星形胶质干细胞的移植提供了理论依据。

ALS/MND的多方位治疗和前景展望

一．药物治疗

1.力如太：已经上市的唯一药

2.a-Tocopherol：

?法国Desnuelle等多种心、随机、双盲、安慰剂对照III期临床试验

?入组病人例，均为确诊或可能的ALS病人，病程5年。

?给药方法：mg，2次/日，疗程为1年。

?随诊：1/3m，临床症状和体征、Norris肢体和球部评分、肺活量、生活质量评分、ALS健康状态评分及存活时间等。

?检测：入组和入组后3个月，血浆代表氧化损伤标记的TBARs、红细胞SOD1、谷胱甘肽过氧化酶（GPX）和vitE水平等

结果：健康评分（P〈0.）；疲劳评分有降低趋势（P=0.18）；其它各项指标及存活时间两组之间无显著差别。红细胞SOD1和GPX水平无明显的变化；血浆TBARs水平明显降低（P〈0.）和GPX活性明显增高（P〈0.）；血浆vitE水平明显提高（P〈0.）。

3.Xaliproden

?法国Meininger报告了作用于神经生长因子的药物的III期临床试验结果

?不同程度的改善肺活量和肌力

二．呼吸机辅助治疗

?非侵入性正压呼吸机辅助呼吸（NIPPV）目前PPV主要在发达国家使用，其作用是改善气体交换、改善临床症状、延长存活时间及增强对活动后缺氧的耐受。

?NIPPV适应症

（1）PCO2≧pxH2O；

（2）血氧饱和度≦88%，持续5分钟；

（3）最大吸气压60mmHg；

（4）FCV50%。

美国Gelinas报告29例确诊和可能确诊的ALS病人，FCV为16%~%，2例在50%以下；部分病人FCV正常，但临床有明显的呼吸困难；23人夜间血氧饱和度在90%，持续时间1分钟；脑电图可见睡眠周期异常和疲劳现象。

NIPPV的疗效：

18/19人睡眠周期紊乱和疲劳现象有所改善。他们的结论是夜间血氧饱和度的监测是早期呼吸功能障碍和应用NIPPV的客观指标，而FCV不能反应睡眠时的呼吸功能状态。

三.干细胞移植和转基因治疗

?干细胞移植的种类

?动物实验

?临床应用及在ALS治疗中的前景。

四.其它辅助治疗

?各种营养支持疗法

?社会工作者、心理医生和康复师等参与的综合征治疗

?计算机辅助系统在日常生活和提高生活质量方面的作用

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