下运动神经元综合征
封面摄影：邓敏兴老师
下运动神经元综合征（Lowermotorneuron(LMN)syndromes）临床上以肌无力、肌萎缩、腱反射减低，而无感觉受累为特征。病变部位涉及脊髓前角细胞或运动轴索和/或其缠绕的髓鞘。当然，神经肌肉接头病和肌肉病的临床表现与LMN病有点类似，但通过电生理等检查鉴别开来一般并不困难。LMN综合征根据起病快慢和进展方式分为急性和慢性。急性LMN综合征有感染性（脊髓灰质炎）、免疫介导性（吉兰-巴雷综合征）、中毒（铅）和代谢性（卟啉病）病因；慢性LMN综合征可分为遗传性和获得性。儿童期或成年早期起病，缓慢进行性肌无力和/或有阳性家族史，可怀疑为遗传性。常见的遗传性LMN疾病如脊肌萎缩症（SMA），肯尼迪病（SBMA）和远端遗传性运动神经病（dHMN）等。
获得性LMN综合征主要包括平山病和运动神经元病的变异型，如进行性肌萎缩（PMA），连枷臂/腿综合征，节段性MND等。当然通过电生理检查找出另外两个免疫介导性疾病，如多灶性运动神经病（MMN）和慢性炎性脱髓鞘性多发神经病（CIDP）变异型至关重要，因为他们对免疫治疗是有效的。因此，对于LMN综合征的诊断，重点是做以下三件事：第一是明确肌无力的特点：对称/不对称，近端/远端受累，上肢/下肢为著，是否存在球部受累。第二是神经传导和肌电图检查，这对于明确病变是神经源性非常关键，应重点评价：肌无力是否对称，是否为长度依赖性，是否存在局部运动传导阻滞或脱髓鞘改变，是否存在临床下感觉异常等。第三是完善辅助检查，包括影像学（神经核磁/超声），血/脑脊液抗体检测，分子遗传学分析，高级神经生理技术（经颅磁刺激）等，这些都是临床评价的延伸。下面对各种LMN综合征做简要介绍：晚发型脊肌萎缩症（Late-onsetSMA）SMA是一组遗传性疾病，因脊髓前角细胞和脑干运动神经核变性，导致肌无力进行性加重，且以近端为著，伴腱反射减低或消失。根据起病年龄和临床过程分为4型(SMAI–IV)。SMAI和II为婴幼儿起病，运动功能顶多达到能坐的水平；SMAIII较温和，患儿在1岁后出现肌无力，基本上能获得独立行走的能力。SMAIV为成年发病型（少年之后发病均归于此型），通常在30-40岁出现症状，缓慢进展，相对良性，寿命也基本正常，虽可发生呼吸功能不全，但通常轻微。其实，还有个0型，多见于胎儿和新生儿，胎儿表现为胎动减少，新生儿表现为肌肉反射消失，面部瘫痪，房间隔缺损和关节挛缩，最严重的表现为呼吸衰竭，大多数生存期在6个月以内。SMA的致病基因为运动神经元存活基因（survivalmotorneuron,SMN），位于5号染色体长臂的1区3带（5q13）。人的基因组含二个高度同源的SMN基因，SMN1和SMN2，二个基因串联排列。SMN1是功能基因，表达有功能的全长SMN蛋白；SMN2由于exon7c.CT碱基会影响剪切，导致exon7发生跳跃，大多数合成无功能SMN蛋白，仅10％～20％表达全长蛋白。SMN1和SMN2两基因在核苷酸序列上只有5个碱基的差异，由于8号外显子在转录后会被剪切掉，不在蛋白水平表达，SMN1和SMN2参与编码蛋白的核苷酸序列实质只有一个碱基的差异，即exon7c.位点上的差异。因此，当SMN1基因exon7c.由C突变为T时，在转录水平和蛋白表达水平上会体现为SMN1基因的缺失。SMN2基因拷贝数的多少可以影响到患者的临床表现程度，陈万金等的研究表明：SMN2基因拷贝数为1的患者发展为I型SMA的概率为88.3%；拷贝数为2的患者发展为I型的概率为40.6%；而拷贝数为3或4的患者发展为I型的概率不足5%。因此，SMN2基因拷贝数的测定可作为判断SMA预后的一个指标。
绝大多数SMA是常染色体隐性遗传(AR)，与位于5q13上的SMN1基因突变有关。其中94%为纯合突变造成7号外显子缺失，另一小部分为复合杂合突变，一条染色体为SMN1基因缺失，另一条染色体为SMN1基因小突变（其中YC错义突变最为常见，占20%）。另外，随着NGS技术的发展，发现SMA大约3.6%为非5q致病基因，非5qSMA（主要是SMAIV型）可以为常染色体显性遗传(AD)、AR或X连锁模式，显示出该病具有明显的临床和遗传异质性。
关于SMA的诊断流程，可参照下图。但要注意的是，SMA与其他的神经肌肉病会有重叠。至于治疗，年美国FDA批准反义寡核苷酸药物Spinraza（Nusinersen）治疗SMA，其原理是通过改变SMN2剪接，使其包含外显子7，从而产生更多的全长转录本和更多的正常SMN蛋白。目前该药已在中国获批上市，据说效果还不错，只是价格有点贵，1年需要70多万。呵呵，我说的是美元啊！由于Nusinersen不能透过血脑屏障，故需要进行鞘内注射给药，对婴幼儿来说很不方便。欣喜的是，罗氏制药正在开展4项全球性多中心临床研究，以评估一种小分子剪接修饰剂—Risdiplam对SMA的治疗作用，据说效果相当不错，已于年8月7日由FDA批准用于SMA，是治疗该病的第一种口服药物，它既能透过血脑屏障，又能全身广泛分布，部分数据已发表在2月底的NEnglJMed。脊髓延髓肌萎缩症（Spinobulbarmuscularatrophy）即肯尼迪病（Kennedy’sdisease），属成人起病的运动神经元病，是因脊髓和脑干运动神经元变性导致的缓慢进展性疾病。该病是由x染色体上雄激素受体基因中的CAG三核苷酸重复扩增引起的一种多聚谷氨酰胺遗传疾病，其特点是面肌，球部和肢体的肌肉无力和萎缩，没有上运动神经元（UMN）体征。肌肉痉挛，双腿无力，震颤和口舌束颤，伴球部症状是最常见的表现，典型症状出现在30-50岁之间。该病主要影响男性，女性携带者可能仅出现肌肉痉挛等轻微症状。肌无力首先表现在下肢，可能是对称的或不对称的，影响近端和/或远端肌肉。常出现感觉性神经病变，但多为临床下的。另外，雄激素抵抗可能导致男子女性型乳房，睾丸萎缩和少精症。肯尼迪病的诊断是通过分子遗传学检测来确定，男性患者雄激素受体基因CAG重复39次可确诊。日本学者研究发现，同样数目的CAG重复，按照时间顺序分别出现以下临床表现：双手震颤（33岁），下肢为著肌无力（44岁），上楼梯困难（49岁），构音障碍（50岁），吞咽困难（54岁），走路困难（59岁），轮椅辅助（61岁），最后多因肺炎、呼吸衰竭死亡（65岁）。远端遗传性运动神经病（Distalhereditarymotorneuropathies，dHMNs）dHMNs具有缓慢进展、长度依赖性(即远端为著)的LMN无力的特点。通常在儿童或青少年起病（成人发病并不少见），下肢远端萎缩无力呈进行性加重，临床表现具有很大的遗传异质性，很多患者可伴有轻微的感觉障碍，有的也可以上肢起病，甚至有的患者伴锥体束征，因此，dHMN与轴索型CMT2，青少年型ALS和遗传痉挛性截瘫有部分重叠，应注意鉴别。dHMN大部分为AD遗传模式，但AR和X-连锁遗传模式也有报道，I,II,V,VII型为AD，III,IV,VI为AR。尽管在分子遗传学上取得了重大进展，但典型dHMN表现者只有约15%的患者中确定了致病基因（见下图）。这些基因编码的蛋白通过如下机制影响运动神经的功能：蛋白质错误折叠(HSPB1,HSPB8,BSCL2),RNA代谢(IGHMBP2,SETX,GARS),轴浆运输(HSPB1,DYNC1H1,DCTN1)和离子通道功能异常(ATP7AandTRPV4)等。遗传学上有很多现象目前解释不清。同一种表型可由不同的基因突变所致，如AD遗传的dHMN均可因HSPB1，HSPB8和BSCL2基因突变引起，但同一个突变基因也可引起不同的表型，如BSCL2突变可导致（1）长度依赖性运动神经病的dHMNII型，（2）上肢远端为著的dHMNV型；（3）dHMN伴锥体征和（4）Silver综合征，即手内在肌萎缩伴锥体束征和下肢痉挛。再比如GARS突变，不仅可引起经典的始于下肢的长度依赖性神经病变，也可导致上肢起病的dHMNV型，该型病例大多在10多岁出现症状，表现为鱼际肌和第一背侧骨间肌无力和萎缩，另外发病早期寒冷环境下双手可出现抽筋和疼痛。目前尚不清楚这种广泛表达的蛋白其基因突变为什么可导致这些不同表型？为什么会出现“局灶性”表型？嗨，世上最令人困惑的事莫过于此！免疫介导性周围神经病（Immune-mediatedneuropathies）
有几种免疫介导的周围神经病可表现为纯运动或运动为著的周围神经病，因为他们对免疫治疗有反应，因此务必要与遗传性或变性原因所致的LMN综合征鉴别。急性起病的称为格林-巴利综合征（GBS），有很多变异型，包括运动变异型，急性运动轴索神经病(AMAN)，慢性起病的包括MMN和CIDP。
格林-巴利综合征（Guillain-Barrésyndrome，GBS）可表现为纯运动障碍。经典的急性炎性脱髓鞘多神经病变(AIDP)和AMAN都可以是纯运动受累，但后者为纯运动轴索变性，感觉正常是其特征，神经传导研究示远端CMAP波幅较低，感觉传导正常，无脱髓鞘表现。AMAN与抗GM1或GD1a的IgG抗体有明显关联，是由于前驱空肠弯曲菌感染发生分子模拟的结果。
慢性免疫介导性周围神经病
除了CIDP的纯运动变异型（罕见），最需要
