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过把瘾就死只因为你不了解ldquo
文案：曾庆文
审核：吴炯
排版：汪倩
还记得30年前爆红大江南北的言情剧《过把瘾》吗，男女主人公爱情故事搅动了全国观众的心。剧终之际，男主因为罹患肌无力倒在女主怀中，把这一虐心情节推上了高潮，赚取了一波波的眼泪。
01
案例分析
“肌无力”到底是怎么样的一个恶魔，害的有情人终不成眷属？让我们看下一个真实的肌无力案例。
患者，女，30岁，因进展性肌无力就诊，患者舅舅有类似病史。考虑到有明确家族史，医生开医嘱进行医学全外显子检测，检测结果显示，在患者SMN1基因的第7号外显子存在纯合性缺失，结果如下。
同时报告中报出的次要发现如下：
对患者进行遗传咨询，分析：SMN1基因的纯合位点初步判断，临床表型符合，遗传方式符合，致病性符合，外显子7缺失为该疾病的热点突变，考虑到该检测为二代测序检测，应该进行另外一种方法的验证，同时进行父母来源验证，因此建议对SMN1进行MLPA的验证，对结果进行再次确认和父母来源的验证。
此外，患者也担心弟弟是否携带该基因突变，也要求进行该项检测。结果如下：
父母均为杂合缺失，幸运的是，患者弟弟没有携带该缺失。
考虑到次要发现的位点是否是造成患者肌无力的病因，因此，对COL6A2基因位点进行父母来源的Sanger验证，结果显示，该位点来源于父亲。
父亲母亲
父亲没有相关病史，该基因位点以常染色体显性遗传致病的可能性较小。从本次基因检测结果判断，该患者为脊肌萎缩症，后续建议有相关症状的舅舅也进行MLPA检测，以明确诊断。同时，建议她配偶进行SMN1基因检测，以评估下一代SMA的患病风险。
02关于脊肌萎缩症延伸阅读
脊肌萎缩症是一种什么疾病？
脊肌萎缩症（spinalmuscularatrophy,SMA）通常是由于脊髓前角及延髓运动神经元变性，导致近端肢体和躯干进行性、对称性肌无力和肌萎缩的神经变性病。该种疾病可由多种基因突变引起，但一般特指由于运动神经元存活基因1（SMN1）突变所导致的常染色体隐性遗传病。其发生率在活产婴儿中为1/~1/，在携带者中的发生率为1/40~1/60。
脊肌萎缩症的临床症状和分型有哪些？
该疾病临床表型差异较大，根据患者起病年龄和所能达到的最大运动能力，将SMA由重到轻分为4型。
Ⅰ型脊肌萎缩症（Werdnig-Hoffmann病），即婴儿型，约占全部SMA病例的45%。在胎儿期或在出生6个月内起病，出现迅速发展的进行性、对称性四肢无力，最大运动能力不能达到独坐。肌无力以近端更显著，由于显著肌张力低下，平躺时下肢呈“蛙腿“样姿势。患儿表情及眼球运动正常，舌肌颤动导致明显的吸吮、吞咽困难，咽反射减弱，易发生误吸。由于肋间肌受累比膈肌更重，导致矛盾呼吸，胸廓呈现“钟形”畸形。呼吸肌无力突出，多数患儿在2岁内死于呼吸衰竭。
Ⅱ型（中间型）脊肌萎缩症，也称为Dubowitz病，约占30%-40%。患者在出生后6~18个月起病，疾病进展比I型慢，最大运动能力可达到独坐，但独坐年龄可能落后于正常同龄儿，不能独站或独走。肌无力以近端更显著，下肢重于上肢，面肌及眼外肌不受累，舌肌萎缩伴肌束颤动，四肢腱反射消失，肢体远端可观察到肌束颤。随着病程进展，出现吞咽困难、咳嗽无力、呼吸功能不全、脊柱侧弯、关节挛缩等合并症。部分患儿在儿童期丧失独坐能力。尽管寿命缩短，但多数可以活到成年期。
III型：也称Kugelberg-Welander病，即青少年型，约占20%，患者多在出生18个月后起病，早期运动发育正常，可独走，部分独走时间延迟。随年龄增长出现以近端为主的肌无力，下肢重于上肢，最终部分丧失独走能力，逐渐依赖轮椅。随病情进展，可出现肢体肌束颤、足部畸形，部分患者因脊柱侧弯、呼吸功能不全等影响日常生活，预期寿命不缩短或轻度下降。
IV型：晚发型，即成人型，早期运动发育正常，成人起病，出现肢体近端无力，进展缓慢，预期寿命不缩短。主要表现为缓慢发生的肢体近端无力以及肌萎缩，远端肢体也可受累，可伴骨盆带肌和肩胛肌为主的萎缩。
发病机制SMA的主要致病基因,SMN1基因致病性突变引起编码的运动神经元存活蛋白表达水平下降或功能丧失。SMA的主要突变类型为SMN1基因第7或第7、8外显子纯合缺失突变，在我国SMA人群中约占95%。另一种突变类型为复合杂合突变，即1个SMN1基因缺失伴随另1个SMN1基因内的微小突变，约占5%。2个SMN1基因均发生点突变者极少，国内尚无报道。SMA的修饰基因SMN2与SMN1基因高度同源，仅能表达少量全长有正常功能的SMN蛋白，故而SMN2基因拷贝数与SMA表型严重程度呈负相关。SMN2基因拷贝数在最严重的1型患儿中多为2拷贝，在2型患儿中多为3拷贝，3型患者多、为3~4拷贝，4型患者多4拷贝。另外还有SMN2基因5拷贝，而SMN1基因纯合缺失的无症状个体的报道。但SMN2拷贝数并不能完全预测表型严重程度。
检测方法
对临床表现为躯干和四肢近端肢体为主的进行性、对称性肌无力和肌萎缩、肌束颤、腱反射减弱或消失、智力正常的疑似SMA的患者，可以选择以下辅助检查以明确诊断。
基因检测：多重连接探针扩增法（MLPA)、实时荧光定量PCR(qPCR)、PCR限制性酶切分析法（RFLP)和变性高效液相色谱（DHPLC)等检测SMN1基因第7或第7、8外显子纯合缺失突变。MLPA、qPCR和DHPLC即可诊断SMA.如果患者为SMN1基因杂合缺失（即1拷贝），临床表型与SMA相符，则进行SMN1基因测序，确定是否存在微小突变,以明确复合杂合SMA的诊断。如患者有2个SMN1拷贝，且父母为近亲结婚，则进一步进行SMN1基因测序检测微小突变；如果父母为非近亲结婚，则为SMA的可能性较低。对于具有1个或1个以上SMN1拷贝，且通过SMN1基因测序方法未发现微小突变的患者，如EMG或病理检查证实为神经源性损害，考虑可能为其他类型运动神经元病,可结合高通量基因测序以明确诊断。
治疗特别是在最严重的SMA病例中，多学科团队的积极支持治疗对于降低症状严重性至关重要。当出现营养或吞咽困难时，在病程早期可考虑放置胃管。对于胃食管反流疾病和慢性便秘应采取对症治疗。由于呼吸功能恶化，可能需要进行气管插管或无创呼吸支持。脊柱侧弯的手术修复应根据曲率，肺功能和骨成熟度的情况来判断。髋关节脱位伴疼痛者需手术干预。
针对疾病机制的疗法包括用于治疗所有类型SMA的Spinraza?（反义寡核苷酸药物）和用于治疗I型SMA的Zolgensma?（基因替代疗法）。这些靶向治疗可能会阻止SMA某些功能的发展或减慢其发展；在症状发作之前开始治疗可提高疗效。目前尚不清楚这些治疗的长期作用是什么，或者在治疗的个体中是否会出现新的表型。
遗传咨询SMA是一种常染色体隐性遗传疾病，一对生过SMA患儿的夫妇，下次怀孕会有大约25％的概率再次生出SMA疾病的孩子，大约50％的概率生出无症状携带者，并且大约25％的概率为正常宝宝（非携带者）。如果已通过患病家庭成员的分子遗传学检测证实了SMA的诊断，则有必要对高危亲属进行携带者检测和对风险较高的孕妇进行产前检测。由于约2％的患者在一个SMN1等位基因上有新发变异的情况，因此再发风险与通常的常染色体隐性遗传预测值略有差异。因此，如果父母一方是SMN1变异的携带者，患者同胞不会患SMA的风险增加。如有遗传咨询需求，请联系嘉会检验曾庆文医生。
03Lab已开展项目HIS-LIS对接码项目名称容器样本类型报告时间（工作日）LG临床全外显子组检测-先证者（WES，血液）紫管静脉血36daysLG脊髓性肌肉萎缩症基因检测(SMA)紫管静脉血21daysLG脊肌萎缩症SMN1基因大片段缺失突变检测（MLPA）紫管静脉血16days04嘉会遗传咨询师介绍曾庆文曾庆文，年10医院，任检验科分子组组长。在加入嘉会前，曾庆文博士任PerkinElmer首席遗传咨询师。曾庆文博士是临床执业医师，遗传咨询师，他年毕业于华东师范大学获基因组学博士学位，他曾先后在华东师范大学、上海医院儿科医学研究所工作多年，有丰富的临床分子诊断经验，尤其在二代测序数据分析及遗传咨询方面经验丰富。年获得上海市卫计委产前诊断技术证书。主持完成国家然基金和省部级基金各1项，发表SCI论文十余篇。
05参考文献
