Science6个药界中壮志未酬的老

??

当初的愿望实现了吗?

事到如今只好祭奠吗?

——筷子兄弟《老男孩》

人体内有众多活性分子，从中挖掘出一个将其做成药物或药物靶标，足以让一位甚至几位科学家功成名就，胰岛素就是其中的典型代表。有些分子，一经发现就引起轰动，被寄予厚望救世济人，然而后继研究发现它们的功能比刚开始时复杂的多，于是当年的神奇光芒也慢慢褪去。Science盘点了六种这样命运多舛的分子。

原标题：Whateverhappenedto…

原作者：MitchLeslie

Science,,,-,DOI:10./science...

图片来源：Science

1.硫化氢H2S

它的味道使其臭名远播，以至于教科书中注明其具有臭鸡蛋味道。但如果只对其掩鼻而过就大错特错了。10年前，硫化氢被确认为第三种人体内的气体信号分子（另两种为CO和NO），它带来多种益处，如舒缓炎症、维护血压等。硫化氢使啮齿类动物假死（suspendedanimation）的重要发现，使人们大胆假设其在未来的应用，如：使重伤患者或受伤士兵人工休眠等待救援，太空旅行时睡个大觉。幻想终归是幻想，回到现实中来，硫化氢的假死现象都不能在猪羊等稍大些的哺乳动物身上重现，更别提让宇航员在臭烘烘的硫化氢舱内去星际旅行了。

电影《普罗米修斯》（Prometheus）剧照。图片来源：TwentiethCenturyFox

现在还无法精确测量体内细胞中硫化氢的浓度，追踪和分析都很困难。硫化氢的治疗窗口很窄，有效剂量和毒性剂量的差别很小，这都导致临床无法直接使用硫化氢。务实一些的做法是合成能够释放硫化氢的化合物，作为硫化氢前体药物进入到临床，如与非甾体抗炎药（NASID）萘普生配伍，消除非甾体抗炎药导致的胃肠道不适。无胃肠道副作用的非甾体抗炎药的前途更光明，年8月，一个治疗膝关节炎的Ⅱ期临床试验结果良好。另一个适应人群是血液硫化氢低含量的健康人群和心衰患者，硫化氢可以阻止心肌细胞死亡，现在正组织Ⅱ期临床试验。

2.瘦蛋白leptin

瘦蛋白leptin，又称为瘦素，是一种蛋白质类激素，由脂肪细胞分泌，能抑制食欲、减少能量摄取、增加能量消耗、抑制脂肪合成。年分子遗传学家JeffreyFriedman和同事发现了瘦蛋白基因缺乏的变异老鼠会肥胖。第2年，同另外两个小组在Science报道了向老鼠中注射瘦蛋白，它们的体型发生改变，部分老鼠的体重甚至在一个月内下降了40%。大众甚至科研人员都在想当然的认为蛋白同样作用于人类。媒体也跟上凑热闹，年《纽约时报》形容瘦蛋白为“magicbulletagainstobesity（对抗肥胖的魔力子弹）”，《华盛顿邮报》将瘦蛋白描述成胖纸们的“mythical‘thinpill’（瘦身神药）”。但它并没有带来神奇的效果，为什么会这样？中间发生了什么？直至现在人们仍然还未彻底弄清楚瘦蛋白的生物学功能。现在能确定的只是人类不同于变异的老鼠，很多肥胖人群体内生成很多瘦蛋白，但由于某些原因未能激活它们。一些临床试验表明，肥胖人员接受瘦蛋白治疗仅仅减掉了几公斤的体重，寄希望于注射瘦蛋白就能减肥是不现实的。

图片来源：FATHEROES/CarlosDattoli

的确令人失望，但还不至于绝望。从20几年前的初次露面，瘦蛋白依然是一个值得挖掘的大金矿，它是打开大脑如何调节食欲这一谜题的钥匙。瘦蛋白能够拯救不能生成瘦蛋白的人群，注射合成瘦蛋白可以恢复体型，纠正糖尿病。美国FDA批准合成瘦蛋白用于治疗一些脂肪代谢障碍，此病患者几乎没有体脂，会出现糖尿病或其他代谢问题。还有一些科研人员坚持认为瘦蛋白能够惠及大众，一些肥胖人群产生的瘦蛋白比正常人少，还有些证据表明瘦蛋白确实有助于减肥，因为它限制了食欲，有希望通过节食以控制体重，只不过现在还没有正式的临床试验证实。但是，不少人体内出现的瘦蛋白耐受（leptinresistance）让瘦蛋白的广泛应用遭受巨大阻碍，这些人即使血液中有着较高水平的瘦蛋白，却依然不能消除饥饿感，也不能减少食物摄取。有些研究以瘦蛋白为药物靶点，发现雷公藤红素（点击查看相关）和withaferinA（点击查看相关）可作为瘦蛋白增敏剂，有效缓解瘦蛋白耐受。不过到目前都还处于动物实验阶段，能否用于人体还有很大的不确定性。

3.一氧化氮NO

其实从近年前患者服用硝化甘油缓解胸痛开始，NO就已经在为治疗心绞痛做贡献了，因为NO正是硝化甘油起作用的重中之重。二十世纪八十年代，科学家们发现NO可以触发包括舒缓血管在内的多种对身体有益的作用，这也引出了最初作为心血管药物而被开发的著名蓝色药片万艾可（伟哥）。科学家在此基础上继续深入研究NO的作用，以期治疗高血压、心脏病、中风等。然而NO在体内的半衰期仅有几秒钟，细胞适应NO后，对血管的作用会迅速衰退。NO还有个问题就是牵连太多，从神经冲动到血液凝固，都有它的身影，如果一个分子有数十种生理作用，那就很难开发为治疗药物。

图片来源：Argininecardio

截止到目前，吸入一氧化氮仅限于手术室和新生儿监护室。美国FDA批准一氧化氮适用于治疗新生儿肺动脉高血压或者输向肺部的大动脉高血压。医生在器官移植和其他外科手术时可以应用一氧化氮，增加血液含氧量，保护移植器官或者其他呼吸系统疾病。一氧化氮一样挽救了无数患者。

其实还有更好的办法利用一氧化氮，一氧化氮能促使酶产生重要的信使分子环鸟苷酸cGMP。年FDA批准利奥西呱（Riociguat）治疗成人肺动脉高血压，它采用不同的机理但达到刺激cGMP产生的同样作用。此外数据表明，硝化甘油值得再次







































北京白癜风最好的医院
北京白癜风治疗最好医院

转载请注明：http://www.iodky.com/wacs/1437.html